Les nanomachines protéiques constituées de plusieurs molécules protéiques sont hautement dynamiques lors de leurs actions sur leurs cibles fonctionnelles, parfois appelés substrats. La dynamique de ces grandes nanomachines à protéines d'un poids moléculaire supérieur à un mégadalton est réfractaire à l'analyse structurelle par les technologies existantes telles que la cristallographie aux rayons X et la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. Cryo-microscopie électronique (cryo-EM), une technologie émergente pour la détermination de structure à haute résolution, a le potentiel de visualiser la dynamique de grandes nanomachines à protéines, mais les reconstructions cryo-EM existantes de structures hautement dynamiques ont été limitées à une résolution modérée à faible.

Les scientifiques ont longtemps rêvé de décoder la dynamique de grandes machines moléculaires de tailles mégadaltons dans les détails atomiques, le déterminant ultime de leurs fonctions biologiques. Maintenant, une équipe de biophysiciens de l'Université de Pékin, Le Dana-Farber Cancer Institute et la Harvard Medical School ont utilisé la cryo-EM pour visualiser la dynamique au niveau atomique du protéasome de 2,5 mégadaltons, la plus grande machine connue de dégradation des protéines dans les cellules eucaryotes, lors de son action chimio-mécanique sur un substrat protéique. Ils ont reconstruit une procédure dynamique presque complète de traitement du substrat dans le protéasome humain à une résolution sans précédent qui a permis la détermination des détails atomiques en 3-D, s'apparente à filmer un film en 3D atome par atome.

"Ce travail ouvre la voie à l'étude de la thermodynamique des nanomachines mégadaltons à une précision atomique loin de l'équilibre, " dit Youdong Mao, un biophysicien et auteur correspondant sur un nouvel article révolutionnaire publié dans le premier numéro de la revue La nature en 2019. "Cette étude ouvre de nombreuses possibilités pour la découverte de médicaments basés sur la structure ciblant le protéasome humain pour le traitement du myélome multiple et des maladies neurodégénératives."

Le système ubiquitine-protéasome (UPS) est la voie de dégradation des protéines la plus importante dans les cellules. Il maintient l'équilibre des matières protéiques dans les cellules vivantes, et joue un rôle crucial dans la dégradation rapide des protéines régulatrices, des protéines mal repliées ou des protéines endommagées. UPS est sans doute impliqué dans tous les processus cellulaires, comme le cycle cellulaire, régulation de l'expression des gènes et ainsi de suite. Le métabolisme anormal des protéines causé par le trouble UPS est directement lié à de nombreuses maladies humaines, y compris le cancer. En 2004, Aaron Ciechanover, Irwin Rose et Avram Hershko ont reçu le prix Nobel de chimie pour leur découverte de cette voie de dégradation. Au cœur de l'UPS se trouve le protéasome responsable de la dégradation des substrats marqués par l'ubiquitine. C'est l'une des machines à holoenzymes gigantesques les plus fondamentales et les plus compliquées dans les cellules. L'holoenzyme du protéasome humain contient au moins 33 types de sous-unités différents avec un poids moléculaire total d'environ 2,5 mégadaltons. Il est également connu comme la cible directe de plusieurs médicaments à petites molécules approuvés par la FDA des États-Unis pour traiter le myélome multiple.