Pour démêler les mécanismes mystérieux de la puissance des médicaments pour le traitement des arythmies cardiaques, un groupe de chercheurs de l'UC Davis a développé de nouvelles simulations qui fournissent des informations sur les interactions médicamenteuses-cellules cardiaques vitales à l'échelle atomique.

Ces simulations, publié aujourd'hui dans PNAS ( Actes de l'Académie nationale des sciences ), peut ouvrir la voie à un meilleur développement de nouveaux médicaments antiarythmiques ciblant les canaux sodiques voltage-dépendants (NaV), molécules de protéines spécialisées dans la membrane cellulaire cardiaque.

Les canaux sodiques servent de gardiens régulant l'activité électrique des cellules cardiaques. Lorsque les signaux électriques qui coordonnent les battements cardiaques ne fonctionnent pas correctement, le cœur peut avoir des battements cardiaques irréguliers et est considéré dans un état arythmique.

Une classe de médicaments antiarythmiques agit sur les canaux NaV pour influencer l'activité électrique du cœur et son rythme. Encore, les échecs de longue date du traitement médicamenteux des troubles du rythme cardiaque découlent principalement de l'incapacité de prédire l'impact des médicaments développés sur l'activité du NaV et d'autres canaux ioniques cardiaques.

"Avant notre étude, il n'y a pas eu de méthodologie préclinique efficace pour différencier les médicaments utiles ou potentiellement nocifs au niveau moléculaire, " a déclaré Vladimir Yarov-Yarovoy, professeur agrégé au département de physiologie et de biologie membranaire de l'UC Davis.

« Développer et cribler de nouveaux médicaments pour le traitement des maladies cardiovasculaires et minimiser leurs effets secondaires, il est nécessaire de comprendre le mécanisme des interactions médicamenteuses antiarythmiques avec les canaux NaV à l'échelle atomique, " il a dit.

Grâce à plusieurs avancées technologiques et à un nombre croissant de structures disponibles à haute résolution de canaux ioniques, comme NaV, les chercheurs sont désormais capables de simuler ces structures et de moduler l'activité des cellules cardiaques en étudiant leurs interactions à une résolution atomique. Les chercheurs ont pu construire un modèle du canal NaV humain basé sur la structure très ressemblante du canal NaV de l'anguille électrique à l'aide du logiciel de modélisation informatique Rosetta.

Les canaux NaV s'ouvrent pour permettre aux ions sodium de s'écouler dans les cellules cardiaques et se ferment en quelques millisecondes. Lorsque les molécules médicamenteuses pénètrent dans ces canaux, ils se lient étroitement au site récepteur au sein de la protéine, empêchant les ions sodium d'entrer dans la cellule et bloquant la conduction du canal. Ce changement de conduction affecte l'activité électrique du cœur et son rythme.

Dans les simulations de modèle atomique développées, on voit deux molécules médicamenteuses transiter dans le pore central du canal et se lier au site récepteur de la protéine formant les « points chauds », zones où se produisent les interactions médicament-protéine les plus favorables. Cette activité de liaison déclenche ce que l'on appelle un état de haute affinité du canal.

"L'état de haute affinité du canal est considéré comme l'état le plus important pour étudier le mécanisme de liaison médicament-protéine. Maintenant et pour la première fois, nous pouvons comprendre comment ce processus de liaison se produit à l'échelle atomique, " Yarov-Yarovoy a ajouté.

Des simulations de plusieurs microsecondes de la lidocaïne (antiarythmique et anesthésique local) interagissant avec les canaux sodiques ont révélé une voie d'accès aux pores des canaux à travers la porte intracellulaire et une nouvelle voie d'accès à travers une ouverture latérale relativement petite appelée fenestration.

La combinaison d'un logiciel de modélisation moléculaire avec des simulations pour étudier les interactions médicament-canal est une nouvelle approche qui permet le futur dépistage virtuel automatisé des médicaments. Cette technologie peut être appliquée à n'importe quel canal ionique et bénéficierait à plusieurs traitements. Finalement, cette approche fait progresser la médecine de précision en prédisant les réponses individuelles des patients à la thérapie médicamenteuse en fonction de la mutation du canal ionique spécifique du patient.