Anciennes molécules et nouveaux complexes :des chercheurs du Hollings Cancer Center de la Medical University of South Carolina (MUSC) ont découvert des complexes membranaires cellulaires appelés céramidosomes qui pourraient être une nouvelle cible pour les médicaments destinés à tuer les cellules cancéreuses. Cette découverte a commencé en découvrant l'activité inattendue de destruction des cellules cancéreuses d'un médicament contre la sclérose en plaques approuvé par la FDA appelé FTY720 (Gilenya, Novartis). Leurs conclusions sont publiées dans le numéro de janvier 2019 du Journal de chimie biologique .

"Ces complexes sont vraiment intéressants car ils se forment dans la membrane cellulaire et font exploser les cellules, " dit Besim Ogretmen, Doctorat., Chaire dotée en lipidomique et découverte de médicaments au SmartState Center for lipidomique, Pathobiologie et thérapie au Hollings Cancer Center et professeur au Département de biochimie et de biologie moléculaire.

Le laboratoire Ogretmen a inventé le terme "céramidosome" lorsqu'ils ont identifié cette structure complexe constituée de molécules lipidiques (graisses) appelées céramide, et deux autres composants protéiques. L'identification de "-somes" s'est développée ces dernières années, car les chercheurs comprennent mieux quelles molécules individuelles se réunissent pour former des fonctions importantes mais inconnues auparavant.

Tout simplement, une cellule est comme un œuf et la membrane cellulaire est comme la coquille d'œuf. Tout comme les coquilles d'œufs ont de minuscules ouvertures ou pores qui permettent à l'air et à l'humidité d'entrer et de sortir, les membranes cellulaires ont des milliers de pores. Les céramides sont des chaînes de molécules lipidiques qui se trouvent dans la membrane cellulaire et ont pour fonction de contrôler la mort cellulaire. L'équipe de recherche Ogretmen a découvert que les céramides peuvent s'associer à d'autres molécules et former un nouveau type de pores de la membrane cellulaire :les céramidosomes.

Les céramidosomes sont de gros pores membranaires qui font onduler la membrane cellulaire. Une membrane cellulaire ondulée est faible, et la cellule explose et meurt, semblable à la façon dont une coquille d'œuf fêlée ne peut pas contenir le contenu de l'œuf.

Le laboratoire Ogretmen étudie depuis de nombreuses années les multiples fonctions biologiques des molécules lipidiques telles que les céramides. Cependant, FTY720 est un médicament approuvé par la FDA qui joue également un rôle anticancéreux, en partie en induisant des céramidosomes dans la membrane cellulaire. Lorsque les chercheurs ont appliqué le FTY720 sur des cellules cancéreuses, ils ont été surpris de découvrir que les cellules cancéreuses meurent. En utilisant FTY720 comme outil pour voir ce qui se passait, le laboratoire Ogretmen a entrepris de comprendre comment les cellules cancéreuses meurent.

L'objectif principal du laboratoire était d'étudier si la production de céramides joue un rôle dans la mort des cellules cancéreuses induite par le FTY720. Le médicament est approuvé pour traiter la sclérose en plaques. Il agit en réduisant l'activité du système immunitaire, mais il doit d'abord être spécialement modifié par le foie afin de fonctionner pour la suppression immunitaire.

Le laboratoire Ogretmen a découvert que ce médicament tue les cellules cancéreuses sans l'étape de modification du foie. FTY720 agit en activant des molécules qui induisent la suppression tumorale. Tout comme une réaction en chaîne, le médicament retourne les cellules cancéreuses contre elles-mêmes. Il s'agit d'une nouvelle méthode de mort cellulaire en raison des molécules impliquées et de la façon dont la cellule explose essentiellement. Si le céramidosome est empêché de se former, les cellules traitées au médicament ne meurent pas. Cela a révélé que la formation de céramidosome fait partie intégrante de la mort des cellules cancéreuses induite par les médicaments.

La découverte initiale du laboratoire a ouvert la voie à de nombreuses autres études. Des études moléculaires plus approfondies sont nécessaires pour déterminer comment les céramidosomes sont activés et se déplacent dans la membrane cellulaire. Ils peuvent également avoir d'autres fonctions en plus de provoquer la mort cellulaire. Par exemple, ils ont également découvert que certaines cellules telles que les cellules souches germinales ont des céramidosomes même sans traitement FTY720.

Ces premiers résultats sont une étape positive dans la recherche de médicaments anticancéreux plus efficaces. Étant donné que le FTY720 est approuvé par la FDA, il est possible qu'il puisse être utilisé hors AMM pour les traitements contre le cancer. Différentes versions du médicament sont également à l'étude pour trouver des modifications qui tuent toujours les cellules cancéreuses mais ne suppriment pas le système immunitaire. Tout comme les bons détectives, les chercheurs avancent indice par indice pour comprendre les fonctions inconnues de ce complexe de céramidosome nouvellement découvert. En utilisant FTY720 comme outil pour induire des céramidosomes, les chercheurs espèrent accélérer les progrès sur le chemin de la paillasse au chevet du patient.

« Comprendre les mécanismes fondamentaux de la croissance incontrôlable des cellules cancéreuses est essentiel pour développer des médicaments plus efficaces pour les tuer, et c'est notre objectif, " dit Ogretmen.