Une équipe de recherche dirigée par le Dr Xiang David Li du Département de chimie de l'Université de Hong Kong (HKU), en collaboration avec des scientifiques de l'Université Tsinghua en Chine, l'Université Rockefeller, et le MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas aux États-Unis, a développé les premiers inhibiteurs chimiques contre une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de la leucémie aiguë myéloïde (LAM), un cancer à croissance rapide de la moelle osseuse et des cellules sanguines. Les résultats ont été récemment publiés dans Nature Chimie Biologie .

On pense traditionnellement que le cancer est associé à des mutations génétiques causées par des facteurs tels que le tabagisme et l'exposition aux radiations et aux produits chimiques toxiques. Ces altérations défavorables de l'ADN donnent des instructions incorrectes aux gènes pour produire leurs protéines, et interfèrent ainsi avec les fonctions cellulaires normales et provoquent une croissance et une multiplication incontrôlables en cancer. La recherche au cours des dernières décennies a, cependant, a révélé que l'ADN n'est pas le seul acteur dans ce processus. Des protéines appelées histones, autour duquel l'ADN est emballé, peuvent fonctionner comme des commutateurs principaux pour l'expression des gènes, déterminer quels ensembles de gènes dans une cellule doivent être « activés » ou « désactivés ». Le cancer peut souvent résulter d'une commutation incorrecte des histones.

Dans les cellules, les histones portent une grande variété de marques chimiques contenant des informations essentielles pour garantir que chaque gène est exprimé avec précision et au bon moment, dans la bonne mesure. Parmi les acteurs clés de ce mécanisme de régulation des gènes figurent les « lecteurs d'histones, " une classe de protéines qui reconnaissent des marques spécifiques sur les histones et les traduisent en augmentant ou en diminuant l'expression des gènes en conséquence. On pense maintenant que de nouvelles thérapies peuvent être développées en ciblant ces lecteurs pour réinitialiser les programmes de régulation des gènes qui tournent mal dans le cancer. En réalité, quelques composés ciblant les lecteurs d'histones ont démontré des résultats prometteurs dans les essais cliniques.

Au centre des recherches actuelles du Dr Li se trouve une nouvelle classe de lecteurs d'histones, qui partagent un domaine structurel caractéristique appelé YEATS. ENL, une protéine contenant le domaine YEATS, spécifiquement « lit » une marque d'histone appelée acétylation, entraînant l'activation défectueuse de gènes favorisant le cancer dans les cellules humaines de leucémie myéloïde aiguë (LAM). Le blocage de la reconnaissance du domaine ENL YEATS vers la marque des histones a donc été proposé comme une nouvelle stratégie pour le traitement de la leucémie. La clé du succès de cette stratégie est de développer des inhibiteurs chimiques ciblant l'ENL.

"C'est un grand défi, " a déclaré le Dr Li. " Comme aucun composé chimique n'a été montré pour cibler le domaine YEATS, nous devons proposer un tout nouveau design." Inspiré par une structure cristalline montrant comment un domaine YEATS reconnaît la marque histone, L'équipe du Dr Li a conçu une série de molécules pour cibler un mode d'interaction unique découvert sur le site de reconnaissance. Après plusieurs cycles d'optimisation, un inhibiteur d'ENL avec une bonne spécificité et puissance a été développé. Le traitement des cellules humaines de la LMA avec cet inhibiteur a réussi à supprimer l'expression d'un certain nombre de gènes favorisant le cancer. De plus, l'inhibiteur a démontré un effet accru lorsqu'il est appliqué avec les médicaments expérimentaux anti-leucémie, suggérant une stratégie potentielle de thérapie combinatoire en inhibant simultanément l'ENL et d'autres cibles anti-leucémiques bien caractérisées. Cette étude a donc ouvert une nouvelle voie pour le traitement de cette maladie potentiellement mortelle.

"C'est vraiment excitant d'avoir les premiers inhibiteurs de l'ENL, mais nous avons encore un long chemin à parcourir avant de pouvoir fabriquer un médicament pour guérir les patients atteints de leucémie aiguë ", déclare le Dr Li. " Nous explorerons en permanence le potentiel thérapeutique en inhibant l'ENL dans la leucémie aiguë, ainsi que d'autres types de cancers causés par une mauvaise lecture de l'ENL par rapport aux marques d'histone. »