Près d'un tiers des produits pharmaceutiques disponibles sont basés sur des produits naturels. La découverte de nouveaux médicaments inspirés des produits naturels, cependant, est lente en raison de leur diversité chimique limitée, leur grande complexité chimique et les faibles rendements qui en résultent. Le groupe d'Herbert Waldmann a trouvé un moyen de contourner ces limitations en développant des substances avec de nouveaux cadres moléculaires qui ne ressemblent pas à des substances naturelles, mais possèdent les mêmes propriétés biologiques.

Evolution a développé une pléthore de produits naturels très efficaces qui remplissent des tâches essentielles chez les eucaryotes et les procaryotes. Leur mode d'action repose principalement sur des propriétés structurelles qui permettent une liaison efficace des protéines cibles entraînant la modulation de leur activité. Ces propriétés ont été sélectionnées et évoluées par nature jusqu'à la quasi-perfection. Les échafaudages moléculaires des produits naturels constituent ainsi un bon point de départ d'importance biologique pour le développement de substances inspirées des produits naturels.

Grâce à la synthèse orientée vers la biologie (BIOS), les échafaudages de produits naturels sont structurellement réduits à des échafaudages moins complexes qui ne perdent pas leurs propriétés, mais fournissent une meilleure plate-forme pour les modifications synthétiques. Cependant, le même processus de sélection naturelle qui a créé les produits naturels a également limité leur nombre et leur diversité. Pour cette raison, les produits naturels n'occupent qu'une fraction relativement faible de l'espace chimique couvert par les substances biologiquement pertinentes.

Fragments dérivés de produits naturels

Le groupe d'Herbert Waldmann a développé de nouveaux principes de conception et de synthèse pour aller au-delà de l'espace chimique exploré par la nature en combinant les principes du BIOS et de la conception de composés à base de fragments. En termes simples, les échafaudages de différents produits naturels ont été fragmentés et reconnectés à de nouveaux cadres moléculaires alternatifs. Pour atteindre un potentiel de bioactivité plus élevé, le groupe a appliqué des directives de base basées sur les caractéristiques structurelles connues des produits naturels. En général, les fragments employés doivent provenir de produits naturels ayant diverses bioactivités. Ils devraient être biosynthétiquement indépendants pour combiner différents paramètres structurels pour la liaison aux protéines. Pour assurer la diversité structurelle, les fragments doivent contenir des hétéroatomes complémentaires. Étant donné que le contenu stéréogénique est en corrélation avec la bioactivité, les fragments doivent également être combinés en un échafaudage tridimensionnel.

Suivant ces principes, une nouvelle classe de produits pseudo-naturels a été conçue, appelées chromopynones car elles sont constituées d'un chromane et d'un fragment de tétrahydropyrimidinone. Le chromane riche en oxygène est largement présent dans les produits naturels avec une variété de bioactivités. La tétrahydropyrimidinone azotée est un fragment central d'une classe d'antibiotiques. Des études biologiques des chromopynones ont révélé une restriction de l'absorption accrue de glucose dans les cellules cancéreuses. Cet effet résulte de l'inhibition des transporteurs de glucose GLUT-1 et -3 et conduit à la suppression de la croissance des cellules cancéreuses.

Étant donné que les chromopynones ont révélé une nouvelle activité biologique non liée aux contre-parties du produit naturel, les chimistes se sont interrogés sur leur relation chimique. Modèles de connectivité de l'atome, analysés par des outils de chimioinformatique, conduire à la conclusion apparemment étrange que les chromopynones ne ressemblent pas à des produits très naturels. Cependant, les chromopynones sont un produit qui ne se rencontre pas dans la nature. Ils occupent un espace chimique qui ne chevauche pas l'espace défini par les produits naturels et les composés du BIOS.

Cette stratégie pionnière donne accès à de plus grandes zones de l'espace chimique biologiquement pertinent non couvert par la nature et ouvre la porte à une nouvelle classe de produits inspirés de la nature avec une nouvelle activité biologique. Connecter des fragments synthétiques plus petits pour obtenir des structures compliquées est un élément fondamental de la formation chimique et le faire selon des modèles alternatifs peut conduire à de nouvelles opportunités. Ce concept et les principes de conception sous-jacents doivent être encore validés en développant différentes classes de produits pseudo-naturels. L'exemple des chromopynones en tant que nouvel inhibiteur de l'absorption du glucose dans les cellules cancéreuses montré ici, promet de servir d'inspiration pour de nouveaux programmes de découverte de médicaments visant le métabolisme tumoral.