Récemment, une équipe de recherche dirigée par Maurizio Pellecchia à l'Université de Californie, Bord de rivière, découvert un moyen pour le paclitaxel, un médicament de chimiothérapie, de cibler la migration, ou en circulation, cellules cancéreuses, qui sont responsables du développement des métastases tumorales.

L'équipe a réussi à faire passer le médicament sur 123B9, un agent qu'ils ont conçu pour cibler un oncogène appelé EphA2 (récepteur 2 de l'éphrine de type A). EphA2 propage le cancer en permettant aux cellules malignes de migrer de la tumeur primaire dans la circulation et éventuellement d'adhérer à d'autres tissus.

"Mais le mécanisme exact par lequel 123B9 se lie à sa cible est resté insaisissable, qui a entravé la conception d'agents encore plus puissants et efficaces, " a déclaré Pelchchia.

Pour relever ce défi, l'équipe a d'abord dérivé un nouvel agent de ciblage EphA2 plus efficace, et par la suite, en collaboration avec Jikui Song, professeur agrégé de biochimie à l'UCR, déterminé la structure tridimensionnelle de cet agent en complexe avec le domaine de liaison au ligand du récepteur, permettant ainsi à l'équipe de voir exactement comment leur agent interagit avec EphA2. Cela a permis à l'équipe de dériver davantage de nouveaux agents beaucoup plus puissants que 123B9.

"Les études structurales nous ont donné des indices importants sur la façon dont nos agents interagissent avec l'EphA2 au niveau atomique, " dit Pellecchia, professeur de sciences biomédicales à l'École de médecine de l'UCR, titulaire de la Chaire Daniel Hays en recherche sur le cancer. "Nous avons ainsi pu modifier en profondeur 123B9, ce qui a donné lieu à plusieurs agents intermédiaires, et finalement dans le roman, puissant, et les agents sélectifs 135H11 et 135H12."

Les résultats de l'étude apparaissent dans ACS Biologie Chimique .

L'équipe de Pellecchia a montré il y a quelques mois que l'agent préliminaire 123B9 fonctionne mieux comme cheval de Troie lorsqu'il est conjugué chimiquement à la chimiothérapie, notamment en transportant le paclitaxel vers EphA2 exprimé sur les cellules cancéreuses, tuant finalement les cellules et réduisant les métastases. Les molécules 135H11 et 135H12, d'autre part, sont capables de bloquer puissamment EphA2 - ils sont environ 100 fois plus puissants que 123B9 - et offrent des applications thérapeutiques directes même sans conjugaison de médicaments.

"Ces agents peuvent toujours transporter un médicament de chimiothérapie jusqu'à la cellule cancéreuse, mais ils n'en ont pas besoin, étant eux-mêmes des agents anti-métastatiques et puissants, " dit Pellecchia, qui est le directeur fondateur du Centre de médecine moléculaire et translationnelle de l'UCR. "Quand ils se lient à EphA2, ils provoquent l'internalisation et la dégradation du récepteur à l'intérieur de la cellule, empêchant ainsi les cellules cancéreuses d'entrer dans la circulation et de métastaser."

L'équipe de recherche a testé 135H11/H12 sur des cellules cancéreuses du pancréas et a découvert qu'elles présentaient des propriétés anti-migration/invasion remarquables, corroborant l'hypothèse centrale de Pellecchia selon laquelle de tels agents peuvent être utilisés comme thérapies nouvelles et efficaces pour traiter les métastases cancéreuses.

"Même avec des concentrations assez faibles de 135H11/H12, nous avons pu éliminer EphA2 dans les lignées cellulaires pancréatiques, " Pellecchia a déclaré. " La plupart des tumeurs solides nécessitent EphA2, ces agents ont donc le potentiel pour des applications au-delà du cancer du pancréas, comme l'ovaire, prostate, poumon, et les cancers du sein, ainsi que le mélanome."

L'UCR Office of Technology Commercialization a déposé une demande de brevet sur la technologie.

"Nous recherchons activement des investisseurs pour accélérer l'arrivée de ces agents puissants dans les cliniques, " a déclaré Pellecchia. " 123B9 était essentiellement un agent prototype et a très bien fonctionné au niveau de la recherche et pour les études de preuve de concept. En concevant et caractérisant les nouveaux agents 135H11 et 135H12, nous avons rapproché ces études du développement de médicaments."