Le système immunitaire du corps est une arme vaillante contre la maladie, et exploiter sa puissance grâce à une technique appelée immunothérapie est à la pointe de la recherche actuelle pour traiter le cancer et d'autres maladies.

C'est pourquoi une découverte inattendue des chercheurs de l'Université de Notre Dame et de leurs collaborateurs, liée à la façon dont deux antigènes peptidiques distinctement différents réagissent avec un récepteur des cellules T (TCR), lance une nouvelle clé dans le processus de construction de meilleures molécules pour développer des immunothérapies.

La recherche surprenante montrant l'adaptabilité des peptides a été publiée lundi 17 septembre dans Nature Chimie Biologie . Brian Baker, le John A. Zahm, S.C.C., Professeur de biologie structurale et président du département de chimie et biochimie, était chercheur principal de l'étude et a travaillé avec des co-auteurs de Notre Dame ainsi que de l'Université de Stanford, Université Loyola et Université du Kentucky.

"Essentiellement, nous avons découvert que les récepteurs des cellules T peuvent être beaucoup plus réactifs que nous ne l'avions envisagé auparavant, ce qui est quelque peu préoccupant pour l'ensemble du domaine, " a déclaré l'auteur principal Timothy Riley, Ancien assistant de recherche diplômé de Baker et maintenant co-fondateur et directeur scientifique de la startup Structured Immunity, une entreprise incubée par l'intermédiaire du Centre IDEA de Notre Dame qui vise à réduire les risques d'immunothérapie à un stade précoce.

Les lymphocytes T sont un sous-type de globule blanc chargé de détecter si vous êtes en bonne santé ou si vous avez une infection, mais ils ignorent souvent les cellules cancéreuses comme une menace potentielle. En immunothérapie par lymphocytes T, certaines cellules sont modifiées pour contenir des récepteurs qui permettent aux cellules T de rechercher et de détruire des cellules spécifiques, cellules indésirables lorsque le récepteur réagit avec des antigènes peptidiques spécifiques, une action requise pour induire une réponse immunitaire. Bien que le traitement soit efficace dans certains cas, chez les autres, il peut détruire les cellules saines. Par conséquent, les chercheurs cherchent à prédire la réactivité et à s'assurer que la réaction est spécifique uniquement aux cellules qu'ils souhaitent cibler.

Les scientifiques savaient qu'il y avait plusieurs millions de peptides supplémentaires, ou des cibles antigéniques, que les TCR. Ils s'attendaient à ce que les récepteurs reconnaissent et s'adaptent à de nombreux peptides différents qui ont des propriétés similaires. Dans le cas du TCR étudié dans la présente recherche, DMF5, les chercheurs savaient qu'il reconnaissait les antigènes peptidiques hydrophobes, qui sont insolubles dans l'eau. Mais K. Christopher Garcia, le Younger Family Professor et professeur de biologie structurale à l'Université de Stanford, a alerté Baker d'une anomalie découverte dans ses propres recherches. Garcia a remarqué que le DMF5 semblait également se lier à une autre classe de peptides, une classe hautement chargée et facilement soluble.

Laboratoire du boulanger, qui a de l'expérience dans l'analyse de ce TCR, décidé d'approfondir.

"Nous pensions que le TCR ignorait un peu les petites différences (dans la cible très chargée), et a simplement trouvé des choses similaires à reconnaître, " dit Boulanger, qui est également affilié au Harper Cancer Research Institute. "Mais c'était faux. Nous avons découvert que ce peptide se déplaçait et s'adaptait pour que le récepteur se lie, d'une manière que personne n'avait vue auparavant."

Les deux antigènes peptidiques différents fonctionnaient aussi bien pour se lier au DMF5, stimuler le récepteur et induire une réponse immunitaire. "Peu importe comment ça marche, tant que la liaison se produit, " dit Riley.

Bien que la découverte soit remarquable pour accroître la compréhension de la façon de développer des immunothérapies, c'est un défi inattendu à surmonter, Baker a expliqué. Bien que la recherche actuelle ait été réalisée sur un seul TCR et que seuls deux peptides aient été évalués, il a noté, il est probable que d'autres fonctionnent de la même manière.

"Ce qui est important, c'est que les gens essaient de faire des prédictions pour développer ces modèles de thérapie, et sur les types de façons dont vous pouvez reconnaître les cibles, " dit-il. " Et c'est un nouveau, complication imprévue."

Les chercheurs ont appris que certains TCR peuvent attaquer les cellules saines ainsi que celles potentiellement mortelles pour lesquelles ils ont été conçus, et ont intégré cette préoccupation dans leurs études. "Mais pour ces personnes qui essaient de profiter de cette biologie pour développer des immunothérapies, vous devez vous inquiéter de ce nouveau problème et l'intégrer à n'importe quelle plate-forme de conception que vous avez, " dit Boulanger.

Armé de cette nouvelle découverte, cependant, Riley est prêt à relever le défi. « Maintenant que nous avons d'excellents exemples de récepteurs de cellules T reconnaissant plusieurs antigènes peptidiques qui sont structurellement différents, nous pouvons les utiliser pour construire des hypothèses et tester des prédictions, " il a dit.