Délivrer des gènes fonctionnels dans les cellules pour remplacer les gènes mutés, une approche connue sous le nom de thérapie génique, détient le potentiel pour traiter de nombreux types de maladies. Les premiers efforts pour livrer des gènes aux cellules malades se sont concentrés sur l'ADN, mais de nombreux scientifiques explorent maintenant la possibilité d'utiliser l'ARN à la place, ce qui pourrait offrir une sécurité améliorée et une livraison plus facile.

Les ingénieurs en biologie du MIT ont maintenant mis au point un moyen de réguler l'expression de l'ARN une fois qu'il pénètre dans les cellules, leur donnant un contrôle précis sur la dose de protéines qu'un patient reçoit. Cette technologie pourrait permettre aux médecins d'adapter plus précisément le traitement à chaque patient, et il offre également un moyen de désactiver rapidement les gènes, si nécessaire.

"Nous pouvons contrôler très discrètement comment les différents gènes sont exprimés, " dit Jacob Becraft, un étudiant diplômé du MIT et l'un des principaux auteurs de l'étude, qui apparaît dans le numéro du 16 octobre de Nature Chimie Biologie . « Historiquement, les thérapies géniques ont rencontré des problèmes de sécurité, mais avec de nouvelles avancées en biologie synthétique, nous pouvons créer des paradigmes entièrement nouveaux de « traitements intelligents » qui s'engagent activement avec les propres cellules du patient pour augmenter l'efficacité et la sécurité. »

Becraft et ses collègues du MIT ont créé une entreprise pour développer davantage cette approche, avec un accent initial sur le traitement du cancer. Tyler Wagner, un récent doctorat de l'Université de Boston. destinataire, est également l'un des principaux auteurs de l'article. Tasuku Kitada, un ancien post-doctorant du MIT, et Ron Weiss, un professeur de génie biologique au MIT, sont des auteurs chevronnés.

circuits d'ARN

Seules quelques thérapies géniques ont été approuvées pour un usage humain à ce jour, mais les scientifiques travaillent et testent de nouveaux traitements de thérapie génique pour des maladies telles que la drépanocytose, hémophilie, et les maladies oculaires congénitales, parmi beaucoup d'autres.

En tant qu'outil de thérapie génique, L'ADN peut être difficile à travailler. Lorsqu'elles sont portées par des nanoparticules synthétiques, les particules doivent être livrées au noyau, qui peut être inefficace. Les virus sont beaucoup plus efficaces pour la livraison d'ADN; cependant, ils peuvent être immunogènes, difficile, et cher à produire, et intègrent souvent leur ADN dans le propre génome de la cellule, limitant leur applicabilité aux thérapies génétiques.

ARN messager, ou ARNm, offre une approche plus directe, et non permanent, moyen de modifier l'expression des gènes des cellules. Dans toutes les cellules vivantes, L'ARNm transporte des copies de l'information contenue dans l'ADN aux organites cellulaires appelés ribosomes, qui assemblent les protéines codées par les gènes. Par conséquent, en délivrant un ARNm codant pour un gène particulier, les scientifiques peuvent induire la production de la protéine souhaitée sans avoir à faire entrer du matériel génétique dans le noyau d'une cellule ou à l'intégrer dans le génome.

Pour aider à rendre la thérapie génique basée sur l'ARN plus efficace, l'équipe du MIT a entrepris de contrôler avec précision la production de protéines thérapeutiques une fois que l'ARN pénètre dans les cellules. Pour faire ça, ils ont décidé d'adapter les principes de la biologie synthétique, qui permettent une programmation précise des circuits d'ADN synthétique, à l'ARN.

Les nouveaux circuits des chercheurs sont constitués d'un seul brin d'ARN qui comprend des gènes pour les protéines thérapeutiques souhaitées ainsi que des gènes pour les protéines de liaison à l'ARN, qui contrôlent l'expression des protéines thérapeutiques.

« En raison de la nature dynamique de la réplication, les performances des circuits peuvent être réglées pour permettre à différentes protéines de s'exprimer à différents moments, tous du même brin d'ARN, " dit Becraft.

Cela permet aux chercheurs d'activer les circuits au bon moment en utilisant des médicaments « à petites molécules » qui interagissent avec les protéines de liaison à l'ARN. Lorsqu'un médicament comme la doxycycline, qui est déjà approuvé par la FDA, est ajouté aux cellules, il peut stabiliser ou déstabiliser l'interaction entre l'ARN et les protéines de liaison à l'ARN, selon la façon dont le circuit est conçu. Cette interaction détermine si les protéines bloquent ou non l'expression des gènes de l'ARN.

Dans une étude précédente, les chercheurs ont également montré qu'ils pouvaient intégrer la spécificité cellulaire dans leurs circuits, de sorte que l'ARN ne devient actif que dans les cellules cibles.

Cibler le cancer

L'entreprise que les chercheurs ont créée, Strand Therapeutics, travaille maintenant à adapter cette approche à l'immunothérapie anticancéreuse, une nouvelle stratégie de traitement qui consiste à stimuler le système immunitaire d'un patient pour attaquer les tumeurs.

En utilisant l'ARN, les chercheurs prévoient de développer des circuits capables de stimuler sélectivement les cellules immunitaires pour attaquer les tumeurs, permettant de cibler les cellules tumorales qui se sont métastasées dans des parties du corps difficiles d'accès. Par exemple, il s'est avéré difficile de cibler les cellules cancéreuses, telles que les lésions pulmonaires, avec de l'ARNm en raison du risque d'inflammation du tissu pulmonaire. En utilisant des circuits d'ARN, les chercheurs délivrent d'abord leur thérapie à des types de cellules cancéreuses ciblées dans le poumon, et à travers leurs circuits génétiques, l'ARN activerait les cellules T qui pourraient traiter les métastases du cancer ailleurs dans le corps.

"L'espoir est de susciter une réponse immunitaire capable de détecter et de traiter le reste des métastases dans tout le corps, " Becraft dit. " Si vous êtes capable de traiter un site du cancer, alors votre système immunitaire s'occupera du reste, parce que vous avez maintenant construit une réponse immunitaire contre cela."

En utilisant ces types de circuits d'ARN, les médecins pourraient ajuster les doses en fonction de la réponse du patient, disent les chercheurs. Les circuits offrent également un moyen rapide de désactiver la production de protéines thérapeutiques dans les cas où le système immunitaire du patient devient surstimulé, qui peut être potentiellement mortelle.

À l'avenir, les chercheurs espèrent développer des circuits plus complexes qui pourraient être à la fois diagnostiques et thérapeutiques, en détectant d'abord un problème, comme une tumeur, puis produire le médicament approprié.