Dans une avancée qui pourrait conduire à de nouveaux traitements pour une variété de maladies, Des chercheurs du MIT ont mis au point une nouvelle façon d'acheminer l'ARN messager (ARNm) dans les cellules.

ARN messager, un gros acide nucléique qui code l'information génétique, peut diriger les cellules pour produire des protéines spécifiques. Contrairement à l'ADN, L'ARNm n'est pas inséré de façon permanente dans le génome d'une cellule, il pourrait donc être utilisé pour produire une protéine thérapeutique qui n'est nécessaire que temporairement. Il peut également être utilisé pour produire des protéines d'édition de gènes qui modifient le génome d'une cellule puis disparaissent, minimiser le risque d'effets hors cible.

Parce que les molécules d'ARNm sont si grandes, les chercheurs ont eu du mal à concevoir des moyens de les faire pénétrer efficacement à l'intérieur des cellules. Il a également été un défi de fournir de l'ARNm à des organes spécifiques du corps. La nouvelle approche du MIT, qui consiste à encapsuler l'ARNm dans des polymères appelés amino-polyesters, s'attaque à ces deux obstacles.

« Nous sommes enthousiasmés par le potentiel de ces formulations à délivrer de l'ARNm de manière sûre et efficace, " dit Daniel Anderson, professeur agrégé au département de génie chimique du MIT et membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research et de l'Institute for Medical Engineering and Science (IMES) du MIT.

Anderson est l'auteur principal de l'article, qui paraît dans le journal Matériaux avancés . Les auteurs principaux de l'article sont le postdoctorant du MIT Piotr Kowalski et l'ancien étudiant diplômé invité Umberto Capasso Palmiero du Politecnico di Milano. Les autres auteurs sont l'associé de recherche Yuxuan Huang, post-doctorant Arnab Rudra, et le professeur Robert Langer de l'Institut David H. Koch.

Contrôle des polymères

Les cellules utilisent l'ARNm pour transporter les instructions de construction des protéines de l'ADN aux ribosomes, où les protéines sont assemblées. En délivrant de l'ARNm synthétique aux cellules, les chercheurs espèrent pouvoir stimuler les cellules à produire des protéines qui pourraient être utilisées pour traiter la maladie. Les scientifiques ont développé des méthodes efficaces pour délivrer des molécules d'ARN plus petites, et un certain nombre de ces matériaux ont montré un potentiel dans les essais cliniques.

L'équipe du MIT a décidé de conditionner l'ARNm dans de nouveaux polymères appelés amino-polyesters. Ces polymères sont biodégradables, et contrairement à de nombreux autres polymères de livraison, ils n'ont pas une forte charge positive, ce qui peut les rendre moins susceptibles d'endommager les cellules.

Pour créer les polymères, les chercheurs ont utilisé une approche qui leur permet de contrôler les propriétés du polymère, comme son poids moléculaire. Cela signifie que la qualité des polymères produits sera la même dans chaque lot, ce qui est important pour la transition clinique et souvent pas le cas avec d'autres méthodes de synthèse de polymères.

"Être capable de contrôler le poids moléculaire et les propriétés de votre matériau permet de pouvoir fabriquer de manière reproductible des nanoparticules avec des qualités similaires, et produire des supports à partir de briques biocompatibles pourrait réduire leur toxicité, ", dit Capasso Palmiero.

« Cela rend la traduction clinique beaucoup plus difficile si vous n'avez pas le contrôle de la reproductibilité du système d'administration et des produits de dégradation libérés, qui est un défi pour la livraison d'acide nucléique à base de polymère, " dit Kowalski.

Pour cette étude, les chercheurs ont créé une bibliothèque diversifiée de polymères qui variaient dans la composition du noyau d'alcool aminé et des monomères lactones. Les chercheurs ont également fait varier la longueur des chaînes polymères et la présence de chaînes latérales d'atomes de carbone dans les sous-unités lactones.

Après avoir créé environ trois douzaines de polymères différents, les chercheurs les ont combinés avec des lipides, qui aident à stabiliser les particules, et l'ARNm encapsulé dans les nanoparticules.

Dans des tests sur des souris, les chercheurs ont identifié plusieurs particules qui pourraient efficacement délivrer de l'ARNm aux cellules et inciter les cellules à synthétiser la protéine codée par l'ARNm. A leur grande surprise, ils ont également constaté que plusieurs des nanoparticules semblaient s'accumuler préférentiellement dans certains organes, dont le foie, poumons, cœur, et la rate. Ce type de sélectivité peut permettre aux chercheurs d'administrer des thérapies spécifiques à certains endroits du corps.

« Il est difficile d'obtenir une livraison d'ARNm spécifique aux tissus, " dit Yizhou Dong, professeur agrégé de pharmacie et de chimie pharmaceutique à l'Ohio State University, qui n'a pas participé à la recherche. « Les résultats de ce rapport sont très intéressants et fournissent de nouvelles informations sur les caractéristiques chimiques des polymères et leurs interactions avec différents tissus in vivo. Ces nouveaux nanomatériaux polymères faciliteront l'administration systémique d'ARNm pour des applications thérapeutiques.

Cibler la maladie

Les chercheurs n'ont pas étudié ce qui fait que différentes nanoparticules vont à différents organes, mais ils espèrent approfondir cette question. Les particules qui ciblent spécifiquement différents organes pourraient être très utiles pour traiter les maladies pulmonaires telles que l'hypertension pulmonaire, ou pour administrer des vaccins aux cellules immunitaires de la rate, dit Kowalski. Une autre application possible consiste à utiliser les particules pour délivrer de l'ARNm codant pour les protéines nécessaires à la technique d'édition du génome connue sous le nom de CRISPR-Cas9, qui peut apporter des ajouts ou des suppressions permanents au génome d'une cellule.

Le laboratoire d'Anderson travaille maintenant en collaboration avec des chercheurs de l'Université polytechnique de Milan sur la prochaine génération de ces polymères dans l'espoir d'améliorer l'efficacité de l'administration d'ARN et d'améliorer la capacité des particules à cibler des organes spécifiques.

"Il y a certainement un potentiel pour augmenter l'efficacité de ces matériaux par d'autres modifications, et il est également possible de trouver, espérons-le, des particules avec une spécificité d'organe différente en étendant la bibliothèque, " dit Kowalski.

Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche du MIT, innovation et enseignement.