Près d'une douzaine de scientifiques du laboratoire national d'Oak Ridge font équipe avec des chercheurs en médecine et tirent parti des plus grands outils scientifiques de l'ORNL pour résoudre un grand défi de la biologie moderne :percer les secrets des protéines désordonnées. On pense que ces molécules flexibles constituent jusqu'à la moitié des protéines du corps humain, mais elles sont mal comprises car nous n'avons pas trouvé de moyen d'étudier adéquatement leurs propriétés.

Ce n'est qu'au cours de la dernière décennie que les scientifiques en sont venus à accepter qu'un tiers à la moitié des protéines humaines ne suivent pas la règle autrefois sacro-sainte de la biologie moléculaire :les protéines se replient en une forme stable, formes tridimensionnelles. Au lieu, les protéines désordonnées circulent constamment entre différentes formes. Ils sont essentiels aux circuits cellulaires, et leur dysfonctionnement est directement impliqué dans des maladies telles que le cancer, Alzheimer, maladies cardio-vasculaires, et le diabète. Comprendre leur nature complexe pourrait conduire à d'importantes découvertes de nouveaux médicaments.

Dans un projet de recherche dirigé par un laboratoire lancé cette année, Les scientifiques de l'ORNL combinent expérimentation et simulation dans le but de clarifier le fonctionnement interne de ces protéines. Le projet comprend des collaborateurs du Frederick National Laboratory for Cancer Research, parrainé par le National Cancer Institute dans le cadre des National Institutes of Health (NIH).

Les mouvements internes des protéines désordonnées les rendent particulièrement difficiles à caractériser, a noté Arvind Ramanathan de la Division des sciences informatiques et de l'ingénierie et du Health Data Sciences Institute de l'ORNL. Les protéines défient les outils standards de caractérisation tels que la cristallographie aux rayons X car elles résistent à la cristallisation.

"C'est comme prendre des photos 2D de quelqu'un d'orientations différentes et tout à coup on vous demande de faire un rendu 3D de cette personne, " dit Ramanathan.

"Maintenant, imaginez si cette personne saute partout. Vous allez avoir beaucoup de caractéristiques étranges dans ce rendu et certaines parties peuvent même disparaître, ", a déclaré le chercheur principal Hugh O'Neill de la division de diffusion des neutrons.

Les chercheurs utiliseront la diffusion de neutrons à la source de neutrons de spallation de l'ORNL et des images de cryomicroscopie électronique (cryo-EM) du Frederick National Laboratory pour donner une bonne estimation de l'apparence des particules en termes de forme et de taille globales, et de fournir des points de référence pour un modèle 3D.

« Nous sommes ravis de voir de plus en plus de laboratoires profiter de notre installation cryo-EM partagée, " a déclaré Ethan Dmitrovsky, MARYLAND., président de Leidos Biomedical Research, Inc. et directeur de laboratoire du Frederick National Laboratory. "Ce projet particulier a un potentiel particulier pour un nouveau domaine de recherche qui pourrait soulager la souffrance des patients atteints de cancer et d'autres maladies."

Les neutrons sont sensibles à l'hydrogène, non destructif, et ils permettent d'étudier les protéines en temps réel, dans des conditions réelles. La méthode cryo-EM réalisée chez Frederick images congelées, spécimens hydratés, permettant une résolution moléculaire sans avoir besoin de colorants ou de fixateurs. Les chercheurs cibleront spécifiquement la protéine de la neurofibromatose de type 1 et ses interactions avec les partenaires de liaison. Des mutations de la NF1 sont connues pour provoquer une neurofibromatose et ont été impliquées dans le cancer.

Les données passeront par un processus de reconstruction guidée par un algorithme pour éliminer le "bruit" dans les images. Ensuite, le modèle résultant sera utilisé dans des simulations informatiques assistées par apprentissage automatique pour explorer certaines régions des protéines afin de mieux comprendre l'orientation des particules.

Combinant cryo-EM, diffusion aux petits angles, et le calcul permettra de générer des modèles atomistiques pour atteindre une résolution sub-nanométrique pour ces protéines.

"Essentiellement, les expérimentateurs s'occuperont de la diffusion aux petits angles, le travail de cristallographie et la cryo-EM. Ensuite, les informaticiens prendront toutes ces données expérimentales disparates et les assembleront pour nous donner une image de ce à quoi ressemble la protéine, " dit O'Neill.

Le projet implique des scientifiques de trois directions de l'ORNL :Neutron Sciences, Informatique et sciences computationnelles, et Sciences de l'énergie et de l'environnement.

"Le calcul relie tout cela. Cela deviendra, Je pense, très courante en biologie structurale - cette idée d'intégrer différentes modalités expérimentales liées entre elles par le calcul, " ajouta Ramanathan.

En réalité, les scientifiques s'attendent à ce que le travail informatique soit parmi les premiers projets à utiliser Summit, devrait être mis en ligne cette année comme le plus intelligent du monde, supercalculateur open source pour les applications d'intelligence artificielle à Oak Ridge Leadership Computing Facility (OLCF) du DOE à l'ORNL.

"Ce travail est un merveilleux exemple de la façon dont nous pouvons combiner plusieurs installations d'utilisateurs scientifiques, dans ce cas, l'OLCF, la source de neutrons de spallation [DOE], et l'installation nationale de microscopie cryoélectronique du Frederick National Laboratory au Frederick National Laboratory pour faire avancer les missions du DOE et du NIH, " a déclaré Paul Gilna, directeur de la biosécurité et des initiatives biomédicales à l'ORNL.

La recherche a des applications non seulement pour les travaux de l'ORNL dans le domaine biomédical, mais est également pertinente pour ses travaux sur la bioénergie et la toxicité du mercure, domaines pertinents pour le programme de recherche biologique et environnementale du DOE. La recherche pourrait, par exemple, aider les scientifiques à concevoir des microbes plus aptes à digérer et à convertir les plantes de base en biocarburants.