La découverte d'une nouvelle classe d'enzymes en biologie humaine par des scientifiques de l'Université de Dundee a ouvert un nouveau domaine de recherche qui pourrait bénéficier aux patients souffrant de toute une gamme de troubles neurologiques.

Ces troubles comprennent les neuropathies acquises associées à la chimiothérapie et au diabète, qui sont tous deux en augmentation et affectent considérablement la qualité de vie des patients. Les chercheurs affirment qu'il existe également un potentiel pour ralentir la progression d'une gamme de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson.

Dans un article publié dans la revue La nature , Le Dr Satpal Virdee et ses collègues décrivent la nouvelle classe d'enzymes E3 connue sous le nom de MYCBP2, qui fonctionne différemment des autres, similaire, enzymes et offre un nouveau potentiel pour des cibles médicamenteuses.

Le Dr Virdee a dit :"Ces résultats sont très frappants et il existe un réel potentiel tangible pour le développement de médicaments pour une gamme de conditions neurologiques."

L'enzyme MYCBP2 est l'une des 700 enzymes E3 présentes dans chaque cellule humaine qui sont impliquées dans un processus appelé ubiquitylation, un régulateur fondamental de la biologie humaine. Dundee est l'un des principaux centres mondiaux de recherche sur l'ubiquitylation.

Les enzymes E3 ont été identifiées comme de futures cibles médicamenteuses très prometteuses pour des maladies telles que le cancer, troubles auto-immuns et neurodégénérescence.

Le Dr Virdee et ses collègues de l'Unité de phosphorylation et d'ubiquitylation des protéines du Medical Research Council (MRC-PPU) de l'École des sciences de la vie de l'Université ont découvert que MYCBP2 fonctionne d'une manière unique, transférer sélectivement l'ubiquitine à l'acide aminé chimiquement distinct thréonine. Ce « marquage » des acides aminés de la thréonine avec l'ubiquitine ouvre un nouveau domaine de la biologie cellulaire.

Le Dr Virdee a dit :"Les manuels vous diront que l'ubiquitylation est une modification des résidus de lysine. Bien qu'il y ait eu une poignée de rapports décrivant l'ubiquitylation sans lysine, une ligase E3 humaine avec une activité non lysine est restée insaisissable, il s'agit donc d'une découverte très importante avec des fondements fondamentaux.

« MYCBP2 fonctionne également différemment des autres enzymes E3. l'enzyme a deux sites actifs et relaie la molécule d'ubiquitine entre eux. Cela ouvre de nouvelles stratégies de modulation de son activité pour un bénéfice thérapeutique, car il a été démontré que freiner MYCBP2 pouvait bénéficier aux patients souffrant de divers troubles neurologiques.

Le laboratoire Virdee a découvert que MYCBP2 est une classe mécaniquement nouvelle d'E3 en appliquant une technologie de biologie chimique connue sous le nom de profilage des protéines basé sur l'activité. Le profilage des protéines basé sur l'activité nécessite une molécule de sonde chimique adaptée à une classe d'enzymes particulière. Le laboratoire Virdee a développé avec succès des sondes basées sur l'activité pour les ligases E3.

Le Dr Virdee a dit :"Nous espérons que cette découverte illustre l'importance du financement de la recherche interdisciplinaire à long terme et je suis reconnaissant à l'unité MRC d'avoir permis à mon laboratoire de faire exactement cela. Les sondes sont excellentes car elles n'ont pas d'hypothèse biaisée sur ce qu'est une ligase E3 devrait être. Ils nous indiquent également quand les E3 sont activés ou désactivés, nous espérons donc pouvoir utiliser cette fonctionnalité pour comprendre d'autres E3 qui pourraient être impliqués dans des processus liés à la maladie. "

Les sondes se fixent de manière irréversible aux enzymes E3 qui ont un type d'activité spécifique. Le laboratoire Virdee a ajouté ses sondes à des extraits de cellules humaines et identifié toutes les protéines qui ont été modifiées avec leur sonde par spectrométrie de masse. De façon inattendue, MYCBP2 a été étiqueté.

Kuan Chuan Pao, un doctorat étudiant du laboratoire Virdee qui a participé à la conception de la sonde jusqu'à cette découverte biologique marquante, mentionné, "C'est en quelque sorte un rêve devenu réalité pour un étudiant au doctorat de voir que votre travail acharné quotidien contribue vraiment à une énorme découverte qui élargit nos connaissances vers les sciences de la vie.

"En outre, en tant que chimiste de formation, ça a été mon objectif de faire le pont entre la chimie et la biologie, illustré par les sondes chimiques que nous utilisons pour répondre ou résoudre des questions biologiques. Nous espérons pouvoir utiliser cette puissante plate-forme pour accélérer la découverte de médicaments dans un proche avenir et en attendant, découvrir une nouvelle biologie plus excitante."

Cette étude a été réalisée en collaboration avec le professeur Daan van Aalten (Université de Dundee) et Kay Hofmann (Université de Cologne).

Professeur Dario Alessi, Directeur de la MRC-PPU, mentionné, "Je tiens à féliciter le Dr Virdee et son équipe pour cette découverte motivée par la curiosité. C'est certainement l'une des percées les plus étonnantes réalisées dans notre unité MRC depuis que j'en suis le directeur et ouvre la porte à un domaine inexploré de la recherche biologique qui peuvent avoir des liens étroits avec une meilleure compréhension des maladies humaines. »