Les anti-inflammatoires tels que la dexaméthasone peuvent avoir des effets secondaires nocifs sur la peau, les os et le métabolisme. La recherche en biologie structurale de la faculté de médecine de l'Université Emory a des implications pour la quête de longue date visant à séparer les avantages de ces médicaments de leurs effets secondaires.

Les résultats ont été récemment publiés dans Communication Nature .

La dexaméthasone est une hormone glucocorticoïde synthétique, utilisé pour traiter des conditions telles que les allergies, asthme, maladies auto-immunes et cancer. Il imite l'action de l'hormone naturelle cortisol. Le cortisol et les hormones synthétiques agissent en se liant à la protéine du récepteur des glucocorticoïdes (GR).

GR peut lier l'ADN de deux manières. Sur certains sites, il s'apparie ou "dimérise" - activant les gènes. Chez d'autres, il se lie un à la fois, désactiver les gènes. Pour les médicaments ciblant les RG, on pense que les effets secondaires proviennent de l'activation de gènes impliqués dans des processus tels que le métabolisme et la croissance osseuse, tandis que les effets anti-inflammatoires souhaités résultent principalement de la désactivation des gènes du système inflammatoire et immunitaire.

Dans leur nouveau papier, Eric Ortlund, Doctorat., et ses collègues rapportent que la capacité de la RG à se lier directement à l'ADN s'étend plus largement qu'on ne l'imaginait auparavant. Le premier auteur est Will Hudson, Doctorat., auparavant étudiant diplômé chez Ortlund et maintenant boursier postdoctoral dans le laboratoire de Rafi Ahmed au Emory Vaccine Center.

GR était connu pour interférer avec une autre protéine importante de liaison à l'ADN appelée NFkB, un maître régulateur de l'inflammation. L'équipe d'Ortlund a découvert que GR peut se lier directement un à la fois à plusieurs des mêmes segments d'ADN avec lesquels NFkB interagit.

« Ce type d'interaction, où GR agit un à la fois - nous pensons que c'est drogué, " dit Ortlund, qui est professeur agrégé de biochimie à la faculté de médecine de l'Université Emory.

Il ajoute que les conclusions de l'article pourraient conduire à la réinterprétation de plusieurs études dans le domaine de la régulation des gènes inflammatoires. GR a été précédemment proposé d'interagir avec les sites NFkB par " tethering, " basé sur les interactions protéine-protéine.

Ortlund note que les mutations qui interfèrent avec la capacité de la RG à se dimériser n'affectent pas sa capacité à réduire l'inflammation. D'autre part, des mutations qui perturbent sa capacité à se lier à l'ADN déjouent à la fois ses fonctions d'activation et de répression.

Les chercheurs ont mesuré l'affinité entre la protéine GR et l'ADN au niveau des sites de liaison NFkB et ont montré qu'elle était similaire à d'autres interactions hormonales pour lesquelles GR était bien connue. Ils ont également sondé le mode d'interaction entre la protéine GR et les sites de liaison NFkB, utilisant à la fois la cristallographie aux rayons X et la RMN (résonance magnétique nucléaire). Ils ont montré que GR lie ces sites un à la fois, dans une région qui se trouve en fait entre les deux segments d'ADN contactés par NFkB lui-même.

Les mêmes types d'interactions se produisent-ils dans les cellules ? Hudson, Ortlund et ses collègues ont réanalysé les données d'autres personnes pour montrer que la liaison directe à l'ADN un par un par GR pourrait être responsable de la répression de nombreux gènes d'inflammation.