Les chercheurs disent qu'ils peuvent désormais produire une vaste bibliothèque de composés cycliques uniques, certains avec la capacité d'interrompre des interactions protéine-protéine spécifiques qui jouent un rôle dans la maladie. Les nouveaux composés ont des structures cycliques qui leur confèrent une stabilité et améliorent leur capacité à se lier à leurs cibles.

L'étude, rapporté dans le journal Nature Chimie Biologie , a également révélé que l'un des composés nouvellement générés interfère avec la liaison d'une protéine du VIH à une protéine humaine, une interaction vitale pour le cycle de vie du virus.

La plupart des efforts de découverte de médicaments se concentrent sur les interactions induisant des maladies dans les enzymes et les protéines qui impliquent des mécanismes classiques de « verrouillage et de clé », a déclaré Wilfred van der Donk, professeur de chimie à l'Université de l'Illinois, un chercheur du Howard Hughes Medical Institute qui a codirigé l'étude avec le professeur de biologie chimique de l'Université de Southampton, Ali Tavassoli. "Dans la plupart des cas, les petits médicaments chimiques se lient aux cavités des enzymes, où se déroulent les réactions chimiques. En se liant à ces crevasses, les médicaments empêchent les enzymes de fonctionner.

Cependant, de nombreux processus pathologiques impliquent des interactions protéine-protéine qui ne correspondent pas à ce modèle, dit van der Donk.

« Celles-ci ont longtemps été considérées comme difficiles car elles n'impliquent pas de telles cavités. Ces interactions protéine-protéine sont souvent constituées de surfaces étendues qui peuvent être difficiles à inhiber avec de petites molécules, " il a dit.

Les peptides linéaires sont également problématiques. Ils peuvent être "disquettes, comme des spaghettis, et donc la plupart du temps sont dans des orientations incorrectes pour lier, ", a déclaré van der Donk. Les molécules cycliques composées d'un ou plusieurs cycles d'acides aminés sont plus stables et moins sensibles aux enzymes cellulaires qui ont tendance à mâcher les extrémités des peptides linéaires. Elles sont donc plus susceptibles de se lier avec succès à leurs cibles.

Dans la nouvelle étude, van der Donk et ses collègues ont utilisé une enzyme qu'ils ont découverte à partir d'une bactérie qui vit dans l'océan.

"Le rôle naturel de cette enzyme est de fabriquer environ 30 protéines cycliques différentes, et nous avons testé s'il pouvait fabriquer des analogues de ces produits naturels dans Escherichia coli, " a déclaré van der Donk. E. coli a été utilisé comme usine de fabrication de médicaments pour les produits pharmaceutiques.

Les séquences génétiques insérées dans E. coli tous codés pour une série d'acides aminés reconnus par l'enzyme. En ajoutant au hasard des acides aminés spécifiques à cette "séquence leader, " l'équipe a pu générer une bibliothèque de plus d'un million de protéines multicycliques uniques.

Tavassoli et ses collègues ont ensuite passé au crible cette bibliothèque dans des E. coli pour les protéines qui pourraient interrompre la liaison de la protéine du VIH à sa cible de cellule hôte humaine.

« Nous avons conçu les gènes de la E. coli souche telle que sa survie dépendait de la perturbation de l'interaction entre la protéine humaine et une protéine du VIH, " a déclaré Tavassoli. Son équipe a trouvé trois agents thérapeutiques potentiels. Des tests supplémentaires ont révélé que l'un des trois fonctionnait le mieux. Dans un tube à essai et dans des cellules, le composé lié à la protéine humaine, empêcher la protéine du VIH d'interagir avec elle.

Cet agent médicamenteux ne sera probablement pas utilisé à des fins thérapeutiques, cependant, car il peut avoir des effets secondaires toxiques à fortes doses en raison de son interaction avec la protéine humaine, les chercheurs ont dit.

"La véritable avancée ici est la capacité de générer des bibliothèques de millions d'agents potentiellement thérapeutiques, " a déclaré Tavassoli. "Ceux-ci pourraient être criblés pour identifier les inhibiteurs d'autres processus liés à la maladie, c'est là que réside son véritable potentiel."