Bien que les antipsychotiques soient parmi les médicaments les plus prescrits, personnes atteintes de schizophrénie, le trouble bipolaire et les troubles du spectre autistique présentent souvent des effets secondaires graves, car les médicaments interagissent avec des dizaines d'autres récepteurs cérébraux. Maintenant, des scientifiques de l'UNC School of Medicine et de l'UC San Francisco (UCSF) ont résolu la première structure cristalline à haute résolution du récepteur de la dopamine 2 (DRD2) lié au médicament antipsychotique rispéridone, un outil tant attendu pour les développeurs de médicaments, psychiatres, et neuroscientifiques.

La recherche, Publié dans La nature , permettra aux chercheurs d'activer sélectivement DRD2 limitant ainsi potentiellement une multitude d'effets secondaires graves des médicaments antipsychotiques tels que la prise de poids, anxiété, vertiges, troubles digestifs sévères, agitation, et plein d'autres.

« Si nous voulons créer de meilleurs médicaments, la première étape consiste à voir à quoi ressemble le récepteur D2 en haute résolution lorsqu'il est étroitement lié à un médicament, " a déclaré l'auteur principal Bryan L. Roth, MARYLAND, Doctorat, le Michael Hooker Distinguished Professor of Protein Therapeutics and Translational Proteomics à l'UNC School of Medicine. « Nous avons maintenant la structure, et nous l'explorons pour trouver de nouveaux composés qui, nous l'espérons, pourront aider les millions de personnes ayant besoin de meilleurs traitements. »

Environ 30 pour cent des médicaments sur le marché activent les récepteurs couplés aux protéines G à la surface des cellules et déclenchent des signaux chimiques à l'intérieur des cellules pour produire leurs effets thérapeutiques. Pour les médicaments antipsychotiques, un effet soulage les symptômes psychotiques associés à la schizophrénie, trouble bipolaire et de nombreuses autres maladies psychiatriques. Malheureusement, parce que les scientifiques n'ont pas compris les différences structurelles entre les nombreux types de récepteurs différents dans le cerveau, la plupart des médicaments ne peuvent pas être conçus pour cibler un seul type de récepteur; ils interagissent non seulement avec DRD2, mais une myriade d'autres dopamines, sérotonine, histamine, et les récepteurs alpha adrénergiques, entraînant des effets secondaires graves.

DRD2 a fait l'objet d'une étude approfondie pendant 30 ans, mais jusqu'à présent, les chercheurs ne disposaient pas d'une structure à haute résolution de DRD2 attachée à un composé. La rispéridone est un médicament antipsychotique couramment prescrit qui est approuvé par la FDA pour une utilisation pour la schizophrénie, trouble bipolaire, et les troubles du spectre autistique. La rispéridone est également l'un des très rares antipsychotiques « atypiques » approuvés pour une utilisation chez les enfants.

"Avec cette structure haute résolution en main, nous anticipons la découverte de composés qui interagissent avec DRD2 de manières spécifiques importantes pour de plus grandes actions thérapeutiques et moins d'effets secondaires, " dit Roth.

Généralement, les scientifiques ont résolu la structure chimique des protéines en utilisant une technique appelée cristallographie aux rayons X. Ils utilisent des approches expérimentales pour induire la protéine à se condenser en un réseau cristallin serré, puis tirez des rayons X sur le cristal, et enfin calculer la structure de la protéine à partir des schémas de diffraction résultants. Cependant, obtenir la cristallisation de la protéine DRD2 avec un médicament lié à celle-ci était impossible depuis des décennies car les récepteurs sont des protéines notoirement inconstantes - petites, fragile, et généralement en mouvement lorsqu'ils se lient aux composés.

Pour transcender les défis techniques, Roth et collègues de l'UNC, y compris les boursiers postdoctoraux Sheng Wang, Doctorat, et Daniel Wacker, Doctorat, a mené une série d'études minutieuses sur plusieurs années - décrites dans le La nature papier - pour amadouer DRD2 à cristalliser tout en étant étroitement lié à la rispéridone.

Une fois qu'ils ont eu l'image haute résolution, ils ont pu voir que la rispéridone se lie à DRD2 d'une manière tout à fait inattendue. Modélisation informatique plus poussée réalisée par les chercheurs de l'UCSF Brian Shoichet, Doctorat, et Anat Levit, Doctorat, a révélé que le mode de liaison de la rispéridone était imprévisible - il y avait une poche inédite sur le récepteur qui, selon Roth et ses collègues, pourrait être ciblée pour créer des médicaments plus sélectifs.

"Maintenant que nous pouvons voir les différences structurelles entre des récepteurs similaires, tels que le récepteur de la dopamine D4 et DRD2, nous pouvons envisager de nouvelles méthodes pour créer des composés qui ne se lient qu'à DRD2 sans interagir avec des dizaines d'autres récepteurs cérébraux », a déclaré Wacker, co-auteur de l'étude. "C'est précisément le genre d'informations dont nous avons besoin pour créer des thérapies plus sûres et plus efficaces."

Les effets indésirables des antipsychotiques comprennent des symptômes extrapyramidaux, tels que les mouvements musculaires involontaires parkinsoniens. Wang a dit, "Maintenant que nous avons résolu la structure de la rispéridone liée au DRD2, nous avons une idée de la façon dont ces effets secondaires pourraient être évités."

Roth a ajouté, "Avant de venir à l'UNC, J'étais psychiatre spécialisé dans le traitement de la schizophrénie. Au quotidien, il était clair pour moi que les médicaments n'étaient que modestement efficaces pour un grand nombre de patients. Notre manque de connaissances sur la façon dont les médicaments antipsychotiques se lient à leurs récepteurs a freiné les progrès vers la création de médicaments plus efficaces. Résoudre la structure cristalline à haute résolution de DRD2 liée au médicament antipsychotique couramment prescrit, la rispéridone, est la première étape vers la création de médicaments plus sûrs et plus efficaces pour la schizophrénie et les troubles apparentés. »