Plus de 23,5 millions d'Américains souffrent de maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde, sclérodermie et lupus, dans lequel une réponse immunitaire trop zélée conduit à la douleur, inflammation, affections cutanées et autres problèmes de santé chroniques. Les conditions sont si courantes que trois des cinq médicaments les plus vendus aux États-Unis visent à soulager leurs symptômes. Mais aucun remède n'existe, et les traitements sont chers et s'accompagnent d'effets secondaires.

Maintenant, les chercheurs de CU Boulder ont développé un puissant, composé semblable à un médicament qui pourrait un jour révolutionner le traitement de ces maladies en inhibant une protéine déterminante pour inciter le corps à commencer à attaquer ses propres tissus.

"Nous avons découvert une clé pour verrouiller cette protéine dans un état de repos, " dit Hang Hubert Yin, professeur de biochimie à l'Institut BioFrontiers et auteur principal d'un article, publié aujourd'hui dans Nature Chimie Biologie , décrivant la découverte. "Cela pourrait être un changement de paradigme."

Pendant des années, les scientifiques ont soupçonné qu'une protéine appelée Toll-like receptor 8 (TLR8) joue un rôle clé dans la réponse immunitaire innée. Lorsqu'il détecte la présence d'un virus ou d'une bactérie, il passe par une série d'étapes pour passer de son état passif à son état actif, déclenchant une cascade de signaux inflammatoires pour combattre l'envahisseur étranger. Mais, comme Yin l'a expliqué, « cela peut être une arme à double tranchant » menant à la maladie lorsque cette réponse est excessive.

Parce que TLR8 a une structure moléculaire unique et est caché à l'intérieur de l'endosome - une bulle infinitésimale à l'intérieur de la cellule - plutôt qu'à la surface de la cellule, il s'est avéré une cible extrêmement difficile pour le développement de médicaments.

"C'est une cible longtemps recherchée avec très peu de succès, " dit Yin.

Mais son étude montre qu'une molécule semblable à un médicament appelée CU-CPT8m se lie au TLR8 et l'inhibe et exerce des « effets anti-inflammatoires puissants » sur les tissus des patients atteints d'arthrite, arthrose et maladie de Still, une maladie auto-immune rare.

Pour l'étude, Yin et ses co-auteurs ont utilisé un criblage à haut débit pour examiner plus de 14, 000 composés à petites molécules pour déterminer s'ils avaient la bonne structure chimique pour se lier au TLR8. Ils en ont identifié quatre qui partageaient une structure similaire. En utilisant cette structure comme modèle, ils ont synthétisé chimiquement des centaines de nouveaux composés dans le but d'en trouver un qui se lie parfaitement au TLR8 et l'inhibe.

Les efforts précédents pour cibler la protéine se sont concentrés sur son arrêt lorsqu'il est dans son état actif. Mais le composé développé par Yin l'empêche de s'activer alors qu'il est encore dans son état passif.

"Avant, les gens essayaient de fermer la porte ouverte pour la fermer. Nous avons trouvé la clé pour verrouiller la porte de l'intérieur pour qu'elle ne s'ouvre jamais, " dit Yin.

Beaucoup plus de recherches sont nécessaires, mais cela pourrait conduire à des traitements qui s'attaquent à la cause première des maladies auto-immunes, plutôt que de simplement traiter les symptômes. Avec l'aide du bureau de transfert de technologie de CU, Yin a déjà déposé une demande de brevet et espère passer aux études animales et aux essais cliniques dans les deux prochaines années.

« Compte tenu de la prévalence de ces maladies, il y a une forte demande d'alternatives, " dit Yin.

En attendant, le nouveau composé peut servir d'outil unique en son genre pour comprendre exactement ce que le TLR8 et les neuf autres récepteurs de type péage font dans le corps.

"Notre étude fournit le premier outil à petite molécule pour arrêter cette protéine afin que nous puissions comprendre sa pathogenèse, " dit Yin.