Une protéine de transport -- appelée EmrE, montré en violet et vert - dans la membrane cellulaire d'E. coli, les bactéries peuvent être commutées entre deux conformations afin de pomper des molécules (telles que des médicaments antibactériens) hors ou dans la cellule. Crédit :Katherine Henzler-Wildman/UW-Madison.
Des chercheurs du département de biochimie de l'Université du Wisconsin-Madison ont découvert qu'une pompe cellulaire connue pour extraire des médicaments comme les antibiotiques des bactéries E. coli a le potentiel de les faire entrer également. ouvrir de nouvelles pistes de recherche pour lutter contre la bactérie.
La découverte pourrait réécrire près de 50 ans de réflexion sur le fonctionnement de ces types de transporteurs dans la cellule.
Les cellules doivent apporter et retirer différents matériaux pour survivre. Pour y parvenir, ils utilisent différentes protéines de transport dans leurs membranes cellulaires, dont la plupart sont alimentés par ce qu'on appelle la force motrice du proton. La force motrice du proton est dirigée vers l'intérieur de la cellule chez les bactéries, ce qui signifie que les protons veulent naturellement entrer dans la cellule depuis l'extérieur et le faire s'il existe une voie pour eux. Ces transporteurs permettent le mouvement mesuré de protons dans la cellule et en échange de protons entrant, les molécules de médicament sont expulsées.
On a longtemps pensé que cet échange couplé de protons (in) et de médicaments (out) par le transporteur était très strict. Cependant, dans une étude publiée aujourd'hui (7 novembre, 2017) dans la revue Actes de l'Académie nationale des sciences , Katherine Henzler-Wildman, professeure de biochimie à l'UW-Madison et des collaborateurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis ont découvert que pour le petit transporteur de résistance multidrogue d'E. coli, appelé EmrE, les mouvements des protons et des drogues ne sont pas aussi strictement couplés. Ce transporteur peut également déplacer des médicaments et des protons à travers la membrane dans la même direction, ainsi que la direction opposée - introduisant la possibilité de déplacer des molécules à la fois dans ou hors de la cellule.
Ce détail mineur a de grandes implications, disent les chercheurs. Les modèles que les scientifiques utilisent depuis près de 50 ans pour visualiser le fonctionnement de ces transporteurs ne tiennent pas compte des nouvelles données. Cela signifie également qu'il pourrait être possible que des médicaments soient pompés dans la cellule.
« Les implications à long terme sont que ce transporteur multi-médicaments est réversible, " dit Henzler-Wildman. " Donc, au lieu de pomper des médicaments pour conférer une résistance, vous avez la possibilité de l'utiliser pour pomper des médicaments pour tuer les bactéries. L'entrée de drogue est un gros problème, c'est donc un nouveau domaine à explorer."
Le professeur de biochimie Henzler-Wildman au National Magnetic Resonance Facility de Madison, logé dans le département de biochimie de l'UW-Madison. Crédit :UW-Madison/ Robin Davies
Elle ajoute que cette étude et ses travaux antérieurs suggèrent qu'en manipulant les conditions environnementales ou le médicament lui-même, les chercheurs peuvent être en mesure de contrôler non seulement la vitesse du transport, mais aussi sa direction, au moins dans des tubes à essai en laboratoire. Essayer de confirmer cela chez les bactéries est l'une des prochaines étapes de leur recherche, elle dit.
« Nous avons commencé par une question scientifique très fondamentale : « comment fonctionnent ces transporteurs ? » et sont tombés sur cette direction vraiment translationnelle, " dit-elle. " Les gens ont essayé de cibler ces types de pompes pour arrêter la résistance aux antibiotiques afin de rendre à nouveau efficaces les antibiotiques que nous avons déjà. Cela suggère que vous pourriez non seulement l'arrêter, mais également utiliser ces pompes pour amener les médicaments dans la cellule en tant que nouveau mécanisme d'entrée de médicaments. »
Ce transporteur particulier se trouve dans de nombreuses bactéries. Étonnamment, les scientifiques ne connaissent pas encore sa fonction réelle dans la cellule. Bien qu'il pompe des antibiotiques, ce n'est pas le transporteur principal qui aide E. coli dans la résistance aux antibiotiques, et il est possible qu'il ait d'autres fins encore inconnues. Ils ont seulement découvert qu'il transporte un grand nombre de molécules des colorants aux antibiotiques.
"Les bactéries sont constamment en guerre les unes contre les autres, alors peut-être que cela joue un rôle dans la résistance aux médicaments, " dit Henzler-Wildman. " Mais il pourrait aussi transporter quelque chose d'autre que nous n'avons pas testé, ou peut-être que cela fonctionne dans la résistance au pH. Nous ne l'avons pas encore réduit."
Traditionnellement, le modèle utilisé pour décrire ce transporteur était le "modèle d'échange pur, " qui exigeait la stricte, mouvement réglementé des protons et du médicament dans des directions opposées. Cependant, la réalité de ce processus suit le mantra de « la vie est désordonnée ».
Henzler-Wildman propose un nouveau modèle appelé "modèle d'échange libre, " où les combinaisons et la direction du transport sont beaucoup plus flexibles avec beaucoup plus d'options qu'on ne le pensait auparavant. Ils ont utilisé des données de résonance magnétique pour visualiser ces mouvements spécifiques et auparavant inconnus du transporteur. Ils ont ensuite étudié comment exactement le transporteur réagit dans le tube à essai lorsque , par exemple, il est exposé aux antibiotiques, afin de confirmer que cela fonctionne comme les structures l'ont montré.
« Devoir retravailler le modèle et essentiellement réécrire le manuel sur ce que nous savions sur les transporteurs changera vraiment notre façon de penser, " dit-elle. " Je vais en fait enseigner cet article dans notre cours d'introduction aux études supérieures parce que c'est une si bonne histoire sur la façon dont avoir un modèle dans votre tête peut limiter votre réflexion et vos expériences et vous manquez vraiment des choses importantes. "
