Dans un article publié dans Communication Nature le 3 octobre un groupe de scientifiques du Brésil et de la France décrit une nouvelle stratégie qui pourrait être utile pour traiter l'infection par des agents pathogènes résistants aux médicaments.

Le projet vise à augmenter l'efficacité de la lutte contre les bactéries bacilles - ce sont des bactéries en forme de bâtonnets ou cylindriques qui comprennent plusieurs espèces qui causent des maladies chez l'homme, comme Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa et Helicobacter pylori.

"Nos découvertes ouvrent la voie au développement d'antibiotiques qui ont un mécanisme d'action complètement différent de celui des médicaments utilisés aujourd'hui, " a déclaré Andréa Dessen, coordinateur du projet. Dessen fait des recherches à l'Institut de Biologie Structurale (IBS) de Grenoble, La France, et aussi au Laboratoire National de Biosciences (LNBio) à Campinas, État de São Paulo, Brésil.

En améliorant les connaissances scientifiques sur les processus liés à la formation des parois cellulaires bactériennes, structures semi-rigides qui enveloppent l'ensemble du micro-organisme et sont essentielles à sa survie, le projet a recherché des moyens de rendre les bactéries de type bacille plus vulnérables et incapables de se reproduire.

"La paroi cellulaire est un maillage comme un filet de pêche composé en grande partie de peptidoglycane, un mélange polymérisé de sucres et d'acides aminés associés à des peptides, " a expliqué Dessen. " Il protège la bactérie contre les différences de pression osmotique et garantit que la cellule a la bonne forme. Il contient également divers facteurs de virulence [des molécules qui aident les bactéries à contourner les défenses du système immunitaire et à infecter les cellules hôtes].

Peu de temps après la division cellulaire, certaines protéines de bacilles doivent se lier afin de garantir que les cellules filles ont des parois cellulaires avec la forme allongée appropriée. Cette liaison forme un complexe multiprotéique appelé élongasome. Le groupe a réussi pour la première fois à isoler la partie centrale du complexe formé par les protéines PBP2 et MreC et à élucider sa structure tridimensionnelle.

Pour faire ça, ils ont utilisé la cristallographie par diffraction des rayons X, une technique qui consiste à cristalliser des protéines et à observer comment le cristal diffuse un faisceau de rayons X incidents. "De cette façon, il a été possible de comprendre comment les deux molécules interagissent et de prévoir des moyens d'inhiber cette interaction, ", a déclaré Dessen.

L'étape suivante consistait à concevoir des versions mutantes de MreC avec des altérations des acides aminés situés dans la région de l'interface avec PBP2. Des tests in vitro ont montré que la protéine modifiée n'était plus capable d'interagir avec PBP2 pour former le complexe.

Des souches de la bactérie H. pylori génétiquement modifiées pour exprimer la protéine mutante MreC ont été produites en collaboration avec des chercheurs de l'Institut Pasteur en France. Le groupe a découvert que lorsque ces micro-organismes étaient placés dans une boîte de culture pour se développer, ils n'ont pas pu acquérir la forme de la capsule et sont rapidement morts. "La modification apportée à MreC a vraiment affecté la forme de la paroi cellulaire, " Dit Dessen. " L'expérience a donc prouvé l'importance du complexe PBP2-MreC pour l'allongement de la paroi et la survie des bacilles. Cette connaissance peut être utilisée pour rechercher des molécules capables d'interrompre l'interaction entre ces protéines et ainsi de tuer le bacille."

En principe, la stratégie n'est efficace que contre les espèces à parois cellulaires allongées. Ce groupe comprend Acinetobacter baumannii, que l'Organisation mondiale de la santé (OMS) considère comme l'un des agents pathogènes les plus dangereux aujourd'hui, car il a acquis une résistance à la plupart des médicaments disponibles. Une autre menace majeure, selon Dessen, est l'espèce Klebsiella pneumoniae, qui a aussi un élongasome. « Une femme récemment hospitalisée aux États-Unis est décédée des suites d'une infection par une souche de K. pneumoniae résistante à 26 antibiotiques différents. Le problème des bactéries résistantes aux médicaments est grave et n'a reçu l'attention appropriée ni des gouvernements ni de l'industrie pharmaceutique. On ne peut plus l'ignorer, ", a déclaré Dessen.