Une équipe internationale de chercheurs a découvert un nouveau type de transition dans le repliement des protéines :des cristaux amyloïdes formés à partir de fibrilles amyloïdes par diminution d'énergie. Les cristaux sont encore plus stables que les fibrilles, qui sont responsables d'un certain nombre de maladies neurodégénératives graves chez l'homme.

Les fibrilles amyloïdes sont tristement célèbres pour le rôle qu'elles jouent dans les maladies neurologiques graves chez l'homme, comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer. L'un des déclencheurs de la maladie d'Alzheimer est le mauvais repliement et l'agrégation de protéines telles que tau et ABeta. Cela provoque la formation de minuscules fibrilles qui s'accumulent ensuite dans le cerveau. Les spécialistes appellent ces fibres des fibrilles amyloïdes.

Raffaele Mezzenga, Professeur de Food &Soft Materials à l'ETH Zurich, a longtemps étudié les fibrilles amyloïdes, qu'il synthétise en laboratoire à partir de précurseurs non toxiques et comestibles tels que la protéine de lactosérum, la bêta-lactoglobuline. Il le fait en chauffant les protéines dans de l'acide pour dégrader la structure d'origine; les protéines sont "dénaturées" et deviennent fibreuses. Plusieurs brins individuels se rassemblent et se tordent en une hélice pour former les fibrilles amyloïdes matures en laboratoire.

Pendant le processus, les protéines de lactosérum perdent non seulement leur structure d'origine, mais aussi leur fonctionnalité. Dans le cas des précurseurs de protéines alimentaires non toxiques, de nouvelles fonctionnalités sont construites, qui sont au cœur d'un programme de recherche intense dans le groupe de Mezzenga.

Transformation d'une fibrille amyloïde

Une équipe internationale d'experts en amyloïde dirigée par Mezzenga vient de faire une découverte fondamentale avec des fibrilles amyloïdes générées par des fragments de protéines d'origine animale, sources de protéines humaines et liées aux maladies, fabriqué synthétiquement en laboratoire. La découverte vient d'être publiée dans Communication Nature .

Dans certaines circonstances, les fibrilles peuvent être transformées en une structure protéique qui n'a jamais été observée auparavant in vivo et rarement observée dans les études in vitro :un cristal amyloïde. Les scientifiques résolvent pour la première fois le mécanisme physique par lequel cette transition s'opère :il s'agit de détordre la fibrille pour former une forme allongée, cristaux amyloïdes ressemblant à des allumettes sans qu'il soit nécessaire de déplier et de replier la protéine ; C'est, en se débarrassant simplement de l'énergie de torsion associée aux fibrilles amyloïdes torsadées.

Autrefois, les chercheurs n'avaient observé ce phénomène qu'en éprouvette mais sans vraiment pouvoir identifier les mécanismes conduisant d'une structure à une autre; les cristaux amyloïdes, néanmoins, n'ont jamais été trouvés auparavant dans des cellules vivantes.

Pour l'équipe de recherche, il est donc difficile de dire pour l'instant quelles implications la découverte aura dans le domaine des maladies liées à l'amyloïde. Mezzenga est déjà sûr, cependant, que les résultats sont significatifs pour le repliement des protéines et la formation de fibrilles amyloïdes :« Nos résultats apportent un éclairage nouveau sur l'auto-organisation des protéines qui ont tendance à former des amyloïdes, et sur le statut le plus stable des protéines en général."

Nick Reynolds, Chercheur scientifique à l'Université de technologie de Swinburne, croit en outre que ce travail aura des implications majeures dans la compréhension des mécanismes par lesquels les protéines amyloïdes se replient mal et s'agrègent dans les maladies neurodégénératives, menant finalement à l'identification de nouvelles voies potentielles pour le diagnostic précoce et le traitement de ces conditions socio-économiquement dévastatrices.

La forme de protéine la plus stable

En effet, une fois qu'ils se sont formés, les cristaux sont susceptibles d'être la forme la plus stable possible d'une protéine. Cela est dû au fait qu'ils ont un très faible niveau d'énergie interne. En ce qui concerne le paysage énergétique, les cristaux amyloïdes se trouvent dans la vallée la plus profonde par rapport à d'autres formes de protéines - encore plus bas que les fibrilles amyloïdes, qui étaient auparavant considérés comme la forme de protéine la moins énergétique et la plus stable.

Les chercheurs ont déterminé statistiquement et expérimentalement que l'énergie est libérée lorsqu'une fibrille amyloïde se transforme en un cristal amyloïde. "Notre découverte signifie que le paysage énergétique du repliement des protéines doit maintenant être revisité, " dit Mezzenga.

Rarement trouvé dans la nature

Pourtant, la situation est paradoxale du point de vue de la physique statistique, Mezzenga poursuit :« Si le cristal amyloïde représente l'état énergétique le plus bas possible d'une forme de protéine, alors la plupart des protéines devraient tôt ou tard passer à cette structure." Cela est dû à un principe bien établi de la thermodynamique statistique qui stipule que dans un système avec de nombreux degrés de liberté, l'état d'énergie la plus basse est le plus probable et donc le plus souvent observé. Il devrait en être de même pour les protéines, c'est pourquoi il est étonnant que les cristaux amyloïdes n'aient jamais été trouvés dans les systèmes naturels tels que les cellules, dit Mezzenga.

Mezzenga voit l'explication dans le fait que les cellules contiennent des protéines spéciales (chaperons) qui aident les protéines à se replier correctement. Il s'agit d'un processus énergivore. Dans le tube à essai, cependant, où les chercheurs ont réussi à produire des cristaux amyloïdes directement à partir de précurseurs de fibrilles amyloïdes, ces enzymes n'étaient pas présentes. "Le repliement des protéines dans les systèmes vivants est, après tout, beaucoup plus complexe que dans le tube à essai, " dit Mezzenga.

Les comportements fondamentaux des fibrilles amyloïdes sont encore mal compris et quelque peu controversés. Mezzenga hopes that his work will help to improve understanding of how proteins with a tendency to form amyloids behave and what is the natural evolution of folded protein conformations in general.