Un projet de recherche qui a débuté il y a 20 ans avec un intérêt pour la façon dont le lithium traite les troubles de l'humeur a permis de mieux comprendre la progression des cancers du sang tels que la leucémie. La recherche, qui se concentre sur une protéine appelée GSK-3, sera publié dans le numéro du 3 novembre du Journal de chimie biologique .

Le lithium est considéré comme un traitement très efficace pour le trouble bipolaire et d'autres troubles de l'humeur, mais cela ne fonctionne toujours que chez une fraction des patients et a un certain nombre d'effets secondaires. Par ailleurs, son mécanisme d'action est mal connu, entraver les efforts pour l'améliorer.

En 1996, Peter Klein de l'Université de Pennsylvanie a découvert que l'une des activités biologiques du lithium inhibait la GSK-3, une enzyme qui modifie d'autres protéines en fixant des molécules de phosphate, un processus appelé phosphorylation. L'effet du lithium sur GSK-3 a affecté le développement des cellules animales, mais on ne sait toujours pas quelle connexion, si seulement, cela a à la maladie psychiatrique.

Depuis, Klein - maintenant professeur de médecine à l'Université de Pennsylvanie - a étudié de nombreux aspects différents de l'activité de la GSK-3. "Dans ce document, nous essayions de découvrir quelles protéines dans la cellule sont affectées par l'inhibition de GSK-3, " Klein a déclaré. "Nous avons comparé des cellules avec GSK-3 à des cellules complètement dépourvues de GSK-3 pour demander comment d'autres protéines ont changé."

« Les troubles de l'humeur sont tellement multiformes en termes de voies et de pathologies impliquées; c'est vraiment difficile de cerner une voie spécifique, " dit Mansi Shinde, un ancien étudiant diplômé du groupe de recherche de Klein qui a dirigé la nouvelle étude. "Nous avons dit :Regardons ce que fait GSK-3, et cela nous conduirait peut-être vers ce que fait le lithium."

L'équipe de recherche a utilisé la spectrométrie de masse pour comparer la phosphorylation de protéines de cellules souches embryonnaires de souris avec GSK-3 pleinement fonctionnel à des cellules dans lesquelles le gène codant pour GSK-3 avait été supprimé. L'ensemble de données massif qui en résulte s'appelle un phosphoprotéome - un catalogue complet de protéines phosphorylées par GSK-3. L'analyse des données a donné des résultats surprenants.

La sagesse conventionnelle avait suggéré que GSK-3 phosphoryle les protéines qui contiennent une séquence d'acides aminés spécifique, mais le nouveau phosphoprotéome a montré que la majorité des protéines dont la phosphorylation dépendait de la GSK-3 ne contenaient pas cette séquence. Notamment, les protéines phosphorylées comprenaient un groupe appelé facteurs d'épissage, qui épissent différentes sections d'ARN messager, changer les protéines qu'ils codent. L'absence de GSK-3 a modifié les schémas d'épissage de plus de 200 ARN messagers.

La découverte que GSK-3 pourrait affecter l'épissage de l'ARN a mis en évidence une connexion inattendue :la leucémie. Plusieurs facteurs nouvellement découverts comme étant phosphorylés par la GSK-3 sont également connus pour être mutés dans la leucémie myéloïde aiguë, une condition dans laquelle un épissage aberrant provoque une prolifération incontrôlée des globules blancs. Cette observation pourrait également expliquer pourquoi l'un des effets secondaires de la prise de lithium est l'augmentation du nombre de globules blancs.

"L'effet sur les facteurs d'épissage et d'autres mutations associées à la leucémie m'a complètement surpris, ", a déclaré Klein. Le groupe poursuit donc maintenant des enquêtes sur la façon dont GSK-3 affecte la croissance des cellules sanguines saines et leucémiques.

Shinde et Klein ne savent pas encore si l'effet de la GSK-3 sur l'épissage de l'ARN explique son rôle dans les troubles de l'humeur. L'effet de GSK-3 sur l'ARN messager dans les cellules neuronales, avec ou sans lithium, devrait être examiné pour déterminer cela. L'étude souligne comment les enquêtes sur la fonction biologique de base d'une cible médicamenteuse peuvent mener dans des directions inattendues. "[Le phosphoprotéome GSK-3] est un très grand ensemble de données, " a déclaré Shinde. " C'est une ressource pour le domaine. " " La pertinence de la leucémie pourrait être directe et quelque chose digne d'une étude immédiate, " a dit Klein. " Le rôle dans les troubles psychiatriques est un intérêt majeur du travail, mais l'impact serait sur la route, pas immédiat."