Vous avez trois à cinq livres de bactéries qui vivent dans et sur votre corps en ce moment. C'est quelque 38 billions de bactéries, les chercheurs estiment. Votre système immunitaire doit les gérer tous, trier les bons des mauvais bugs.

"Nous avons un système immunitaire incroyable pour garder tout cela sous contrôle, et ensuite traiter les bactéries pathogènes, " dit Catherine Leimkuhler Grimes, professeur adjoint de chimie et de biochimie à l'Université du Delaware. "C'est fantastique quand le système fonctionne, mais aussi horrible quand ce n'est pas le cas."

Lorsqu'une bactérie bénéfique est identifiée à tort comme nuisible, l'attaque du système immunitaire peut déclencher des maladies inflammatoires chroniques telles que l'asthme, Maladie de Crohn et autres troubles. Pourquoi cette erreur d'identification se produit est un mystère, mais Grimes et son équipe de recherche à l'Université du Delaware ont inventé une nouvelle méthode prometteuse pour aider littéralement à éclairer ce qui se passe. L'avance est publiée dans Communication Nature .

Étiquetage de la « jaquette » de la cellule

Maintenant, revenons à ces trois à cinq livres de bactéries que nous transportons... Une grande partie du poids provient des parois cellulaires des bactéries, ou "vestes, " comme Grimes les appelle. Ferme, mais flexible, ils sont composés de peptidoglycane, un polymère en forme de maille composé de molécules de protéines (peptides) et de sucre (glycane).

Les bactéries se débarrassent régulièrement des fragments de leur enveloppe de peptidoglycane. Lorsque le système immunitaire interprète mal ces fragments et attaque les tissus sains, des maladies inflammatoires chroniques peuvent survenir. Mais les scientifiques n'ont pas vraiment eu un œil sur ce processus, jusqu'à maintenant.

Au cours des quatre dernières années, Grimes et son équipe ont trouvé comment étiqueter et éclairer l'épine dorsale en sucre de la jaquette cellulaire, le premier laboratoire au monde à le faire.

« Nous voulions fabriquer chimiquement un nouveau bloc de construction, comme un Lego avec des triangles sur le dessus au lieu de cercles, puis alimenter la cellule avec ce matériau, qui s'en servirait pour construire sa veste sans toucher à autre chose, " expliqua Grimes. " Une fois l'étiquette incorporée, on s'est dit qu'on pouvait y mettre des "lampes de poche", ce qui nous aiderait à visualiser les fragments cellulaires et à commencer à identifier les environnements immunostimulants."

Personne n'avait jamais étiqueté le glycane comme ça à l'intérieur des bactéries auparavant, Grimes a dit, notant que l'approche provient du domaine relativement nouveau de la chimie bioorthogonale, dans lequel des réactions chimiques sont effectuées dans un système vivant sans interférer avec les processus naturels de ce système. Elle continue de s'émerveiller de la façon dont ses étudiants, à la fois en tant que scientifiques individuels dotés de forces uniques et en tant que collaborateurs, ont réussi à franchir tous les obstacles qu'ils ont rencontrés, même lorsque les perspectives de succès semblaient un peu faibles.

Puissance d'équipe

Lorsque l'équipe a rencontré un obstacle majeur au début, le doctorant Hai Liang a sauvé la mise, dit Grimes. Il venait de lire un manuscrit récent du laboratoire de Christoph Mayer à l'université de Tuebingen, Allemagne, sur la façon dont les bactéries sont des recycleurs naturels.

"Les bactéries sont très 'vertes, "", a déclaré Liang. "Ils dépensent en fait beaucoup d'énergie pour créer ce polymère - le peptidoglycane - et ils veulent récupérer ses éléments constitutifs."

Liang a expliqué à l'équipe comment le groupe de Mayer avait révélé deux enzymes de recyclage, ce que Liang pensait pouvoir potentiellement escorter leur bloc de construction chimiquement modifié dans la cellule. Mais la cellule accepterait-elle leur bloc de construction légèrement décalé avec les triangles sur le dessus ?

La doctorante Kristen DeMeester a développé une synthèse pour installer une fonctionnalité bioorthogonale (les "triangles") - soit un alcyne soit un azoture - sur les éléments constitutifs du sucre et a testé la réponse des cellules. Les bactéries l'ont aimé et ont reçu leurs lampes de poche.

Elle a également découvert comment fabriquer de grandes quantités de sucres (glycanes) comme matière première.

"Même en allant courir, Je réfléchirais à la façon de fabriquer ces sucres plus rapidement, " a déclaré DeMeester. " Maintenant, je peux le faire en une semaine, et j'enseigne aux étudiants de premier cycle comment le faire. » Son processus de fabrication de ces composés, et la méthode UD elle-même, sont maintenant en instance de brevet.

Les collaborateurs offrent une vue plus claire

Pour s'assurer que leur méthode fonctionnait, Grimes remercie l'installation de spectrométrie de masse d'UD pour avoir aidé à démêler leurs blocs de construction de peptidoglycane à partir des échantillons de cellules et à trouver le fragment qu'ils recherchaient.

Jeffrey Caplan, directeur du centre de bio-imagerie de l'UD, formé l'équipe sur le microscope super-résolution de haute puissance, avec sa capacité d'imagerie 3D, pour voir les lampes de poche qu'ils mettent sur la paroi cellulaire bactérienne.

"La façon dont Catherine et son équipe étiquetaient directement ce qu'ils voulaient voir, avec près de 100 pour cent de spécificité, était incroyablement élégant et excitant, " a déclaré Caplan. "Nous voyions en fait à l'intérieur des murs de la cellule, révélant des molécules individuelles attachées aux sucres."

"Sans Jeff, nos découvertes n'auraient jamais eu lieu, " dit Grimes. " Jeff a mis les lunettes pour nous. "

Mais comment ces fragments marqués affectent-ils le système immunitaire ? Entrez la collaboratrice Michelle Parent, professeur agrégé de sciences de laboratoire médical à l'UD, et doctorante Ching-Wen (Sandy) Hou, qui travaille avec des macrophages, des cellules qui trouvent et mangent des corps étrangers.

Lorsque vous cultivez des cellules humaines, vous ne voulez rien de sale autour. Mais un incubateur sale est exactement ce dont Hou avait besoin et utilisé pour la culture E. coli . Après avoir traité ces cellules avec des macrophages, elle a regardé au microscope et a pu voir des fragments de bactéries à l'intérieur du macrophage, avec des morceaux de peptidoglycane.

"Nous espérons voir quel fragment active la réponse immunitaire à l'avenir, " dit Hou.

La nouvelle méthode UD attire déjà de nouveaux collaborateurs au laboratoire Grimes. Une étude avec des chercheurs de l'Université du Massachusetts Amherst se concentre sur Mycobactéries tuberculeuses , qui cause la tuberculose, tandis que Helicobacter pylori , la bactérie qui cause le cancer de l'estomac, est la cible d'un effort conjoint avec le Fred Hutchinson Cancer Research Center de Seattle.

Une équipe de rêve

Dire que Grimes est fière de son équipe de recherche serait un euphémisme.

« Voir ces étudiants diplômés travailler ensemble de manière aussi fluide et ne pas laisser leur ego gêner, c'est fantastique, " a déclaré Grimes. "Mes collègues d'autres universités demandent, comment avez-vous fait pour que vos élèves travaillent si bien ensemble ? Je pense que c'est la meilleure collaboration que j'aie jamais connue."

Faire une différence positive, par la science, pour les personnes du monde entier qui souffrent de maladies inflammatoires chroniques est l'objectif ultime de son équipe, dit Grimes. Trouver de meilleures thérapies et des remèdes potentiels demandera de la matière grise, ténacité et travail acharné. Et ce n'est pas tout.

Si vous visitez le bureau de Grimes à l'UD, vous verrez probablement les t-shirts annuels de son laboratoire accrochés au mur. À l'arrière du modèle 2015 figure une ligne selon laquelle son laboratoire vit :« Faites confiance à votre instinct. »