La neurotoxine botulique est probablement mieux connue des Américains sous le nom de BOTOX, une médecine esthétique, plutôt que comme cause de maladies d'origine alimentaire potentiellement dangereuses. Moins connu est que Clostridium botulinum, la bactérie qui provoque la neurointoxication, produit l'une des toxines les plus puissantes sur terre et est classée comme une menace potentielle de bioterrorisme.

Bien qu'il n'existe aucun remède et que les options de traitement du botulisme soient limitées, une découverte fortuite par des scientifiques du Scripps Research Institute (TSRI) pourrait fournir une nouvelle thérapie capable d'arrêter la neurotoxine même dans ses formes les plus graves, stades avancés de l'action. La découverte, sur la base d'études sur les rongeurs, a été publié récemment dans le Journal de l'American Chemical Society .

Le scientifique principal Kim Janda, le Ely R. Callaway, Jr. Professeur de chimie à TSRI, a déclaré avoir décidé d'explorer la neurotoxine du botulisme en raison de ses effets débilitants et potentiellement mortels, ainsi que son danger en tant qu'agent potentiel de bioterrorisme. "C'est au même niveau que l'Anthrax, Peste, Ebola et autres agents pathogènes prioritaires de catégorie A, " Janda a dit, se référant à la liste des agents biologiques les plus préoccupants des Centers for Disease Control and Prevention (CDC). "Pourtant, il n'y a rien, même dans les essais cliniques de phase I."

Le botulisme est une maladie rare mais grave qui attaque la capacité du corps à envoyer des signaux aux muscles. Les symptômes comprennent une vision floue, troubles de l'élocution, faiblesse musculaire et difficulté à avaler. Cela peut entraîner une paralysie dans tout le corps, et même la mort en affectant la capacité du patient à respirer. D'après le CDC, le botulisme se transmet principalement par les aliments ou les plaies infectées par la bactérie du botulisme, qui vit dans l'environnement. À des doses extrêmement faibles, la toxine botulique est injectée à des fins médicales, comme pour soulager la spasticité, et comme traitement cosmétique des rides.

Pour découvrir des inhibiteurs potentiels de la toxine, Janda et son équipe de recherche ont criblé des composés de triazole contre la chaîne légère de la neurotoxine botulique, une enzyme protéolytique qui perturbe la signalisation neuronale aux muscles. Les triazoles ont été synthétisés à l'aide de la chimie du clic, une méthode développée par le professeur TSRI et lauréat du prix Nobel K. Barry Sharpless au milieu des années 1990. Paul Bremer, un étudiant diplômé travaillant dans le laboratoire de Janda et le premier auteur de l'étude, ont déclaré avoir découvert un composé de triazole fourni par le laboratoire de Sharpless qui semblait inhiber avec force la chaîne légère de la toxine dans un test enzymatique.

Des tests supplémentaires ont révélé une surprise. "Nous avions trouvé ce que nous pensions être des composés de clic actifs, mais en réalité ils n'étaient actifs qu'à cause du cuivre, " a déclaré Bremer. Le cuivre est utilisé comme catalyseur pour accomplir la chimie du clic et des traces ne devraient pas montrer d'activité dans un essai biologique, il expliqua. "Après d'autres expériences, c'est une surprise totale que le cuivre inhibe puissamment l'enzyme."

Les scientifiques avaient accidentellement découvert une nouvelle thérapie potentielle pour le type A de la neurotoxine, la cause la plus fréquente et la plus mortelle du botulisme humain, en utilisant du chlorure de cuivre, un pas cher, sel métallique facilement disponible comme ingrédient actif.

Prochain, les chercheurs ont conçu des molécules appelées ligands pour agir comme véhicules de livraison du cuivre dans les cellules neuronales, une étape essentielle pour traduire l'action thérapeutique du cuivre dans les systèmes biologiques. L'équipe TSRI a ensuite envoyé ses complexes ligand-cuivre à ses collaborateurs d'étude à l'Université du Wisconsin-Madison, qui l'a administré à des souris. Le complexe a prolongé la vie des animaux, même quand ils ont reçu des doses mortelles de la toxine.

Les chercheurs ont déclaré que d'autres tests sur les animaux sont nécessaires pour déterminer le dosage optimal, fréquence d'administration et d'autres facteurs. Janda a déclaré que les essais cliniques pour prouver l'efficacité ne peuvent pas être effectués chez l'homme en raison des dangers de neurotoxicité botulinique. Cependant, la sécurité du complexe de cuivre peut être validée par plusieurs autres essais cliniques déjà en cours pour différents usages, il ajouta.

S'il est jugé sûr, Bremer a déclaré que le cuivre thérapeutique pourrait fournir une thérapie plus efficace que les approches existantes du botulisme. Actuellement, les personnes atteintes de botulisme reçoivent un médicament anti-toxine qui peut inactiver la toxine circulant dans leur système, évitant ainsi d'autres empoisonnements. Cependant, l'antitoxine ne peut pas inverser la paralysie préexistante car la toxine agit à l'intérieur des cellules. Par conséquent, la guérison de la maladie peut être lente, et la paralysie peut prendre des semaines ou des mois pour disparaître.

"L'antitoxine est à base d'anticorps, ce qui signifie qu'il ne fonctionne qu'en dehors des cellules, " a déclaré Janda. " Cette nouvelle thérapie peut facilement pénétrer dans les cellules où elle peut attaquer l'agent étiologique, une protéase, qui est responsable de la paralysie vue de la neurotoxine."

Les chercheurs ont également noté que l'étude démontre en outre la nécessité d'explorer les métaux à des fins thérapeutiques. Les métaux ne sont pas couramment utilisés dans la conception de médicaments en raison de préoccupations concernant la toxicité et le ciblage spécifique par rapport aux composés organiques. Cependant, plusieurs thérapies à base de métaux existent déjà. Par exemple, l'or est utilisé dans les thérapies de certains cancers et de la polyarthrite rhumatoïde, tandis que d'autres traitements à base de métaux sont actuellement en essais cliniques.

"Ce sont en quelque sorte des agents médicinaux sous-estimés, " a déclaré Bremer. "Notre travail montre la nécessité d'explorer davantage leur potentiel."