La grippe est un virus mortel, avec environ 290, 000 à 650, 000 décès dans le monde chaque année. Lorsque les pandémies frappent, le bilan peut monter en flèche :la grippe espagnole de 1918 a fait 40 à 50 millions de morts, la grippe asiatique de 1957 a fait 2 millions de morts, et la grippe de Hong Kong de 1968 a causé 1 million de morts.

Tchad Petit, Doctorat., et ses collègues de l'Université de l'Alabama à Birmingham combattent la grippe au niveau moléculaire, en partie en trouvant des mutations naturelles dans le génome de l'ARN viral qui ont un impact fonctionnel pendant l'infection. Découvrir comment le virus utilise ces mécanismes inconnus pour empêcher votre corps de mettre en place une défense efficace contre l'infection, Petit a dit, "nous préparera mieux à prédire le potentiel pandémique du virus de la grippe A et contribuera au développement de vaccins et d'antiviraux."

La grippe A est dangereuse car elle s'adapte chaque année à différents hôtes et subit un réassortiment génétique. Cela génère un flux constant de souches uniques qui ont des degrés inconnus de pathogénicité, transmissibilité et capacité à provoquer des pandémies internationales.

Les dernières recherches de Petit, publié dans le Journal de chimie biologique , examine en détail une mutation naturelle d'une souche de grippe provenant d'une épidémie russe de 1972 que l'équipe de l'UAB a décrite en 2015, tout en comparant cette souche russe à la souche de 1918 responsable de la grippe espagnole.

La mutation se trouve dans la protéine grippale NS1. En 2015, Petit et ses collègues de l'UAB ont été les premiers à montrer que NS1 de la souche 1918 avait une interaction directe avec RIG-I, capteur principal de la cellule pour détecter l'infection par le virus de la grippe et lancer ensuite une défense immunitaire innée. Par ailleurs, la partie du domaine de liaison à l'ARN NS1 de 1918 qui se liait à RIG-I n'avait aucune fonction connue auparavant. Contrairement à la NS1 de 1918, Le laboratoire de Petit a découvert que le NS1 de la souche de grippe A 1972 Udorn était incapable de se lier au site RIG-I qui interagissait avec le NS1 de 1918.

Maintenant, Petit et ses collègues rapportent les effets biologiques de la liaison de NS1 à RIG-I - la liaison calme directement l'alarme qui active la défense immunitaire innée cellulaire contre l'infection. Il s'agit d'un moyen nouvellement décrit d'antagoniser la réponse antivirale cellulaire de l'hôte.

"NS1 est presque comme le couteau suisse des protéines car il a tellement de fonctions, " dit Petit, professeur adjoint au Département de biochimie et de génétique moléculaire de l'UAB. NS1 semble interagir avec 20 à 30 protéines hôtes, et par rapport à d'autres protéines de la grippe, NS1 a également une plasticité génétique remarquable, ce qui signifie que son effet sur la virulence peut varier selon les souches.

Détails de l'étude

La mutation de la protéine Udorn NS1 est un changement d'un seul acide aminé en position 21 de l'arginine à la glutamine. Dans la recherche actuelle, les chercheurs de l'UAB ont utilisé la génétique inverse pour créer cette mutation dans une souche de grippe de Porto Rico de 1934, puis ils ont comparé le fonctionnement des protéines NS1 de type sauvage et NS1 mutantes.

En utilisant une variété d'outils de biologie moléculaire, les chercheurs de l'UAB ont découvert que, tandis que le type sauvage NS1 s'oppose à la signalisation RIG-I pour démarrer la séquence d'alarme, le mutant NS1 a permis cette signalisation. Spécifiquement, le mutant NS1 était significativement moins capable de se lier à RIG-I, qui a permis le déclenchement de l'immunité innée, notamment en augmentant l'ubiquitination TRIM-25 de RIG-I, qui est l'étape critique pour activer RIG-I. Cela a conduit à une augmentation de la phosphorylation de l'IRF3 et à une augmentation de la production d'interféron de type I.

Cependant, l'acide aminé modifié dans le mutant NS1 n'a eu aucun effet sur deux autres moyens connus par lesquels NS1 peut bloquer la réponse immunitaire innée cellulaire :se lier à l'ARN double brin et se lier à la protéine cellulaire TRIM-25. Ainsi, Petit et ses collègues ont décrit un outil supplémentaire sur NS1 pour augmenter la survie virale.

Mais les chercheurs de l'UAB se retrouvent avec une question particulièrement en suspens :pourquoi la mutation de l'arginine en glutamine à l'acide aminé 21 se produit-elle naturellement si elle conduit à une réponse antivirale accrue pendant l'infection ? Cela semble contre-intuitif en termes d'évolution.

Comparaison de plusieurs séquences NS1 dans la base de données de recherche sur la grippe, Petit dit, suggère que les différents acides aminés en position 21 peuvent être liés à une adaptation spécifique à l'espèce. Plusieurs souches de grippe A provenant d'humains contenaient 63 pour cent d'arginine et 36,7 pour cent de glutamine à l'acide aminé 21; les souches porcines contenaient 92,1 pour cent d'arginine et 6,4 pour cent de glutamine; et les souches d'oiseaux contenaient 79,9 pour cent d'arginine, 0,8 pour cent de glutamine et 19,1 pour cent de leucine. Il y avait de faibles pourcentages d'autres acides aminés parmi les souches en position 21.

Il existe une différence frappante entre deux sérotypes humains qui provoquent une maladie saisonnière et deux sérotypes humains qui sont plus hautement pathogènes. Les deux sérotypes saisonniers, H1N1 et H3N2, étaient de 75,4 pour cent d'arginine et 24,5 pour cent de glutamine, et 1 pour cent d'arginine et 98,8 pour cent de glutamine, respectivement, à la position 21. Les deux souches hautement pathogènes, H5N1 et H7N9, étaient 100 pour cent d'arginine et 0 pour cent de glutamine, et 95,9 pour cent d'arginine et 2,3 pour cent de glutamine, respectivement, à la position 21. Il y avait de faibles pourcentages d'autres acides aminés pour les souches H7N9 à la position 21.

"Pris ensemble, les travaux présentés dans cette étude, " Petit dit, « souligne l'importance de la façon dont les polymorphismes spécifiques à la souche dans NS1 peuvent affecter sa capacité à s'opposer à la réponse immunitaire cellulaire de l'hôte d'une manière qui reste à apprécier. »