Une équipe internationale dirigée par l'Institut iHuman, L'Université de ShanghaiTech a déterminé la structure moléculaire du récepteur humain du peptide-1 semblable au glucagon (GLP-1R). Les résultats, décrit dans l'article intitulé "Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators, " paraît le 17 mai, 2017 dans la revue La nature . Cette étude est publiée conjointement dans Nature avec un article d'accompagnement dirigé par des collègues du Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) décrivant le récepteur du glucagon sur toute sa longueur.

Le GLP-1R est une cible médicamenteuse bien connue pour le diabète de type 2, illustré par plusieurs agents thérapeutiques peptidiques sur le marché, avec des ventes combinées de plusieurs milliards de dollars chaque année. À l'échelle mondiale, les coûts associés au traitement du diabète et de ses complications sont estimés à plus de 200 milliards de dollars par an. Le diabète se développe à un rythme alarmant dans le monde entier, avec la croissance la plus importante et la plus récente en Chine.

La structure du GLP-1R a été déterminée en complexe avec des modulateurs allostériques négatifs (NAM). Les NAM bloquent l'activation du GLP-1R en s'insérant dans la cavité entre les hélices VI et VII, tandis que les PAM se lient principalement à l'espace entre les hélices V et VI permettant l'activation. "Cette structure est l'un des Saint Graal de la découverte de médicaments GPCR, " a déclaré le professeur Raymond Stevens à l'Institut iHuman, ShanghaiTech University qui a codirigé l'étude.

Les petites molécules thérapeutiques disponibles par voie orale ont été vigoureusement recherchées par de nombreuses sociétés pharmaceutiques pendant plusieurs décennies pour remplacer les peptides. « Les GPCR qui se lient aux peptides peuvent être particulièrement difficiles pour la découverte de médicaments à petites molécules étant donné les multiples points de connexion, " a déclaré le professeur agrégé iHuman Gaojie Song.

"Cette entreprise majeure a commencé en 2002 lorsque nous recherchions des agonistes du GLP-1R à petite molécule, " a déclaré le professeur Ming-Wei Wang du SIMM et de l'Université de Fudan qui a co-dirigé l'étude. " Nos efforts infructueux pour fabriquer le premier agoniste du GLP-1R actif par voie orale Boc5 nous ont amenés à conclure que la biologie structurale à haute résolution est la solution préférée à la pharmacobilité. "