Grâce à la technologie du «cœur sur puce» – modélisant un cœur humain sur une puce technique et mesurant les effets de l'exposition aux composés à l'aide de microélectrodes – les chercheurs de Lawrence Livermore espèrent garantir que les nouveaux médicaments potentiellement salvateurs sont sûrs et efficaces tout en réduisant le besoin de et l'expérimentation animale. Crédit :Ryan Chen/LLNL
Les médicaments sur ordonnance ont permis à des millions d'Américains souffrant de maladies chroniques de vivre une vie plus longue et plus épanouissante, mais de nombreux nouveaux médicaments prometteurs n'atteignent jamais le stade des essais humains en raison du potentiel de toxicité cardiaque.
Grâce à la technologie « cœur sur puce » – modélisant un cœur humain sur une puce technique et mesurant les effets de l'exposition aux composés sur les fonctions du tissu cardiaque à l'aide de microélectrodes – les chercheurs du Lawrence Livermore National Laboratory (LLNL) espèrent réduire le temps nécessaire pour de nouveaux essais de médicaments et garantir que les médicaments potentiellement salvateurs sont sûrs et efficaces tout en réduisant le besoin d'essais sur les humains et les animaux. La recherche fait partie du projet iCHIP (in-vitro Chip-Based Human Investigational Platform) du Lab, qui reproduit les systèmes humains sur des plates-formes conçues pour tester les effets des composés chimiques et biologiques toxiques.
La recherche, publié en ligne le 18 avril dans la revue Laboratoire sur puce , décrit l'enregistrement réussi des signaux électriques et des battements cellulaires à partir de cellules cardiaques humaines normales cultivées sur un réseau multi-électrodes développé au laboratoire. C'est la première conception, selon les chercheurs, capable de cartographier simultanément l'électrophysiologie et la fréquence de contraction des cellules.
« Cette plateforme permet de faire un criblage à haut débit de médicaments pharmaceutiques et de prédire leurs effets sur le cœur, " a déclaré Elizabeth Wheeler, chercheuse principale d'iCHIP. " Cette recherche nous permet de mesurer deux fonctions du cœur, contraction et électrophysiologie, pour la première fois. Il y a encore la validation et les données dont nous avons besoin, mais à terme, cela nous permettrait de réduire le besoin d'expérimentation animale."
Les chercheurs Fang Qian (à gauche) et Chao Huang avec le « cœur sur puce ». Crédit : Kate Hunts/LLNL.
Les chercheurs ont déclaré que la capacité d'enregistrer ces deux fonctions serait utile aux sociétés pharmaceutiques, car elle pourrait alerter les fabricants de médicaments sur les problèmes cardiaques causés par un médicament au début du processus avant d'atteindre le stade des essais cliniques. La cardiotoxicité est un effet secondaire fréquent de nombreux nouveaux médicaments et contribue souvent à leur échec final. Autres médicaments fréquemment prescrits, tels que les agents chimiothérapeutiques, sont également connus pour être cardiotoxiques. La recherche utilisant la puce cardiaque pourrait fournir des informations expérimentales sur le fonctionnement des médicaments afin que de nouveaux composés puissent être conçus pour éviter ces pièges.
« Les problèmes cardiaques peuvent être causés par de nombreuses raisons différentes, " a déclaré le chercheur du LLNL Fang Qian, l'auteur principal du journal. "Cela pourrait être dû à une conduction anormale du signal électrique dans tout le cœur (comme une arythmie), ou force de contraction affaiblie des muscles cardiaques (comme la cardiomyopathie), ou les deux. Une plate-forme qui ne lit qu'une seule fonction ne peut pas nous dire exactement ce qui ne va pas."
Le "cœur sur puce, " qui s'appuie sur les recherches réussies précédentes d'iCHIP sur les systèmes nerveux périphérique et central, implique l'utilisation de cellules cardiaques humaines cultivées jusqu'à neuf jours sur la puce conçue. Étonnamment, ces cellules se développent naturellement et spontanément en un tissu cardiaque bidimensionnel qui se contracte ou commence à « battre » après deux jours de culture. Le tissu a été exposé à la norépinéphrine, un médicament stimulant utilisé pour traiter l'hypotension artérielle et l'insuffisance cardiaque, et à la fois le signal électrique et le battement ont augmenté dans les cellules, semblable à ce qui se passerait dans le corps.
Le changement de "fréquence cardiaque" a été mesuré à l'aide des électrodes hautement sensibles du réseau de microélectrodes. Les chercheurs ont conclu que la plate-forme pouvait mesurer avec précision et de manière non invasive la croissance du tissu cardiaque, électrophysiologie et rythme cardiaque simultanément et en temps réel.
Le 'cœur-sur-puce, ' qui s'appuie sur les recherches précédentes d'iCHIP sur les systèmes nerveux périphérique et central, utilise des cellules cardiaques humaines cultivées jusqu'à neuf jours sur la puce conçue. Ces cellules se développent spontanément en un tissu bidimensionnel qui se contracte ou commence à « battre » au bout de deux jours. Crédit :Laboratoire national Lawrence Livermore
"La vraie force de la plateforme est de pouvoir mesurer à la fois les aspects électriques et mécaniques du cœur, " a déclaré Kris Kulp, chercheur au LLNL. " L'un des produits chimiques que nous avons utilisés pour valider la plate-forme découple en fait le signal électrique du battement cellulaire. Lorsque les cellules ont été exposées à ce composé, les signaux électriques continuaient normalement, mais les cellules ont cessé de se contracter. Pour développer avec succès de nouveaux médicaments, nous devons connaître le spectre complet des effets qu'ils peuvent avoir sur la fonction cellulaire."
La partie la plus difficile de la croissance des cellules, selon Chao Huang, chercheur post-doctorant du LLNL, examinait différentes densités d'ensemencement cellulaire pour en trouver une qui resterait en vie assez longtemps, et pourrait se contracter de manière mesurable et répondre de la même manière à ce qui serait attendu chez l'homme. la chercheuse du LLNL Anna Ivanovskaya, qui a travaillé sur la modélisation et l'ingénierie des circuits, a déclaré que le choix de la bonne géométrie pour la puce était également difficile car la disposition influence le signal électrique. Ivanovskaya a déclaré qu'elle et l'équipe avaient testé quatre modifications différentes du réseau d'électrodes avant de choisir la bonne.
Les scientifiques du LLNL croient avec validation, une plate-forme fiable de cœur sur puce pourrait être utilisée pour surmonter certaines des limites des nouveaux tests de dépistage de drogues, et fournir une évaluation complète du fonctionnement cardiaque dans les contre-mesures médicales et le développement de médicaments. Ils mettent en garde, cependant, que plus de tests sont nécessaires.
"Avec haut débit, dépistage à haut contenu, vous pouvez tester de nombreux médicaments en même temps et obtenir beaucoup de données à la fois, " a déclaré Qian. " C'est ahurissant de voir combien d'argent et de temps sont nécessaires pour mettre les médicaments sur le marché. Cela pourrait accélérer le processus."
