Une collaboration de recherche entre A*STAR et l'Université d'Oxford a généré une approche simple et efficace pour l'assemblage de molécules organiques prometteuses en tant que médicaments thérapeutiques. L'équipe s'est appuyée sur une stratégie privilégiée par l'industrie pharmaceutique, concevoir une voie synthétique vers un intermédiaire avancé qui, tard dans la synthèse, pourrait être diversifié en cinq molécules cibles.

« La divergence à un stade avancé par rapport à un intermédiaire polyvalent permet un accès rapide à une gamme diversifiée de molécules de type médicament pour la découverte de médicaments, " explique Jayasree Seayad de l'A*STAR Institute of Chemical and Engineering Sciences, qui a codirigé le travail aux côtés de Darren Dixon d'Oxford.

L'équipe a utilisé une réaction catalysée par l'iridium pour synthétiser cinq membres différents d'une famille de molécules naturelles, les alcaloïdes d'aspidosperma, dérivées d'une plante à fleurs endémique d'Amérique du Sud. Leur méthode a permis à chaque molécule cible d'être synthétisée en moins de dix étapes à partir de simples, matériaux facilement disponibles.

Le pivot de la synthèse était la création d'un intermédiaire suffisamment avancé. L'équipe a choisi un composé cyclique contenant de l'azote et de l'oxygène connu sous le nom de δ-lactame. Traitement avec le catalyseur à l'iridium et un agent réducteur, enlevé l'atome d'oxygène de ce composé stable, aider à le convertir en une énamine hautement réactive. La molécule d'énamine a ensuite réagi avec sa propre queue, déclenchant une cascade de réactions de formation de liaisons pour produire une molécule cible pentacyclique appelée minovine et un produit naturel quadracyclique vincaminorine.

"L'intermédiaire d'énamine subit deux voies de réaction différentes en cascade pour former deux alcaloïdes naturels squelettiques distincts dans un seul pot." dit Seayad.

En faisant simple, modifications en une étape de l'intermédiaire avancé stable δ-lactame avant de le convertir en l'énamine réactive, l'équipe pourrait également synthétiser plusieurs autres alcaloïdes aspidosperma.

Comme pour toute molécule organique complexe, chacune des molécules cibles fabriquées par l'équipe peut exister sous deux formes possibles, appelés énantiomères, qui sont des images miroir. Une forme se trouve dans la nature, tandis que l'autre ne l'est pas - et les deux présentent des réponses chimiques assez différentes.

Pour interagir avec le corps comme prévu, la plupart de ces molécules médicamenteuses sont également produites sous une forme à énantiomère unique. Actuellement, l'approche de l'équipe produit les deux énantiomères possibles en quantités égales. "La prochaine étape de notre travail sera d'étendre cette stratégie de synthèse pour synthétiser sélectivement ces alcaloïdes naturels, " dit Seayad.