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    Les chimistes synthétisent des millions de protéines introuvables dans la nature

    Zachary P. Gates (à gauche) et Brad Pentelute avec leur gravure aux xénoprotéines. Crédit :Rachael Fuller

    Les chimistes du MIT ont mis au point un moyen de synthétiser et de cribler rapidement des millions de nouvelles protéines qui pourraient être utilisées comme médicaments contre Ebola et d'autres virus.

    Toutes les protéines produites par les cellules vivantes sont constituées des 20 acides aminés programmés par le code génétique. L'équipe du MIT a trouvé un moyen d'assembler des protéines à partir d'acides aminés non utilisés dans la nature, dont beaucoup sont des images miroir d'acides aminés naturels.

    Ces protéines, que les chercheurs appellent « xénoprotéines, " offrent de nombreux avantages par rapport aux protéines naturelles. Elles sont plus stables, ce qui signifie que contrairement à la plupart des médicaments protéinés, ils ne nécessitent pas de réfrigération, et peut ne pas provoquer de réponse immunitaire.

    "Il n'y a aucune autre plate-forme technologique qui peut être utilisée pour créer ces xénoprotéines parce que les gens n'ont pas réussi à utiliser des ensembles d'acides aminés complètement non naturels dans toute la forme de la molécule, " dit Brad Pentelute, professeur agrégé de chimie au MIT et auteur principal de l'article, qui apparaît dans le Actes de l'Académie nationale des sciences la semaine du 21 mai.

    Portes Zacharie, un post-doctorant MIT, est l'auteur principal de l'article. Timothée Jamison, chef du département de chimie du MIT, et les membres de son laboratoire ont également contribué au document.

    Protéines non naturelles

    Pentelute et Jamison ont lancé ce projet il y a quatre ans, en collaboration avec la Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA), qui leur a demandé de trouver un moyen de créer des molécules qui imitent les protéines naturelles mais sont fabriquées à partir d'acides aminés non naturels.

    "La mission était de générer des plateformes de découverte qui vous permettent de fabriquer chimiquement de grandes bibliothèques de molécules qui n'existent pas dans la nature, puis passez au crible ces bibliothèques pour la fonction particulière que vous avez souhaitée, " dit Pentelute.

    Pour ce projet, l'équipe de recherche s'est appuyée sur une technologie que le laboratoire de Pentelute avait précédemment développée pour synthétiser rapidement des chaînes de protéines. Sa machine de table peut effectuer toutes les réactions chimiques nécessaires pour enchaîner les acides aminés, synthétiser les protéines souhaitées en quelques minutes.

    En tant que blocs de construction pour leurs xénoprotéines, les chercheurs ont utilisé 16 acides aminés "miroir". Les acides aminés peuvent exister sous deux configurations différentes, connus sous le nom de L et D. Les versions L et D d'un acide aminé particulier ont la même composition chimique mais sont des images miroir l'une de l'autre. Les cellules n'utilisent que des acides aminés L.

    Les chercheurs ont ensuite utilisé la chimie de synthèse pour assembler des dizaines de millions de protéines, chacun d'environ 30 acides aminés de longueur, toute la configuration D. Ces protéines avaient toutes une structure repliée similaire basée sur la forme d'une protéine naturelle connue sous le nom d'inhibiteur de la trypsine.

    Avant cette étude, aucun groupe de recherche n'avait été capable de créer autant de protéines faites uniquement d'acides aminés non naturels.

    "Des efforts importants ont été consacrés au développement de méthodes d'incorporation d'acides aminés non naturels dans des molécules de protéines, mais ceux-ci sont généralement limités en ce qui concerne le nombre d'acides aminés non naturels pouvant être simultanément incorporés dans une molécule de protéine, " dit Gates.

    Après avoir synthétisé les xénoprotéines, les chercheurs les ont criblés pour identifier des protéines qui se lieraient à un anticorps IgG contre une protéine de surface du virus de la grippe. Les anticorps ont été marqués avec une molécule fluorescente puis mélangés aux xénoprotéines. En utilisant un système appelé tri cellulaire activé par fluorescence, les chercheurs ont pu isoler des xénoprotéines qui se lient à la molécule d'IgG fluorescente.

    Cet écran, ce qui peut être fait en quelques heures seulement, a révélé plusieurs xénoprotéines qui se lient à la cible. Dans d'autres expériences, non publié dans le journal PNAS, les chercheurs ont également identifié des xénoprotéines qui se lient à la toxine du charbon et à une glycoprotéine produite par le virus Ebola. Ce travail est en collaboration avec John Dye, Spencer Stonier, et Christopher Cote à l'Institut de recherche médicale de l'armée américaine sur les maladies infectieuses.

    Construit à la demande

    Les chercheurs travaillent désormais à la synthèse de protéines modélisées sur différentes formes d'échafaudage, et ils recherchent des xénoprotéines qui se lient à d'autres cibles médicamenteuses potentielles. Leur objectif à long terme est d'utiliser ce système pour synthétiser et identifier rapidement des protéines qui pourraient être utilisées pour neutraliser tout type de maladie infectieuse émergente.

    "L'espoir est que nous puissions découvrir des molécules de manière rapide en utilisant cette plate-forme, et nous pouvons les fabriquer chimiquement à la demande. Et après les avoir faites, ils peuvent être expédiés partout sans réfrigération, pour une utilisation sur le terrain, " dit Pentelute.

    En plus des médicaments potentiels, les chercheurs espèrent également développer des « xénozymes », des xénoprotéines qui peuvent agir comme des enzymes pour catalyser de nouveaux types de réactions chimiques.


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