Les oncogènes sont des versions mutées de gènes normaux qui favorisent une division cellulaire excessive. Alors que les cellules saines progressent dans un cycle étroitement régulé, les oncogènes peuvent outrepasser ces mesures de protection, conduisant à une croissance incontrôlée et à la formation de tumeurs.
Les proto-oncogènes sont les gènes fonctionnels normaux qui pilotent la croissance lorsqu'une cellule doit se diviser, par exemple lors de la réparation des tissus ou du développement embryonnaire. Les gènes suppresseurs de tumeurs agissent comme des freins, empêchant la division lorsqu'elle est injustifiée. L'équilibre entre ces deux forces contrôle la prolifération cellulaire.
Lorsqu'un proto-oncogène est muté (par un changement de base unique, une amplification ou un réarrangement chromosomique), il peut devenir un oncogène. Le gène modifié reste constitutivement actif ou signale à la cellule de se diviser de manière plus agressive, même en l'absence de signaux externes.
Dans les cellules saines, le cycle cellulaire comprend une mitose suivie d’une interphase, au cours de laquelle la cellule se prépare à la division suivante ou entre dans la phase de repos G0. Tout au long de l'interphase, trois points de contrôle critiques évaluent l'intégrité de l'ADN, l'état nutritionnel et la formation du fuseau mitotique.
Toute anomalie détectée à ces points de contrôle interrompt généralement le cycle. Les dommages à l'ADN déclenchent des mécanismes de réparation ; si les dommages sont irréparables, la cellule subit l'apoptose pour empêcher la propagation des erreurs.
Les oncogènes interfèrent avec la signalisation des points de contrôle. Un proto-oncogène muté peut ignorer les alertes de dommages à l’ADN, contournant ainsi la réparation et l’apoptose. Par conséquent, les cellules avec un ADN défectueux continuent de se diviser, créant un pool de descendance aberrante qui peut accumuler des mutations supplémentaires.
Lors de la transition G2/M, la cellule vérifie que la réplication de l'ADN est complète et précise. La signalisation oncogène peut annuler l'arrêt qui se produirait normalement si des erreurs ou des cassures de réplication sont détectées, permettant ainsi la progression vers la mitose avec du matériel génétique compromis.
De même, les oncogènes peuvent inhiber l’apoptose. En supprimant les voies pro-apoptotiques, ces gènes permettent la survie des cellules endommagées, favorisant ainsi l'expansion d'un clone malin.
L’expansion clonale initiale produit une masse localisée de cellules anormales :une tumeur précoce. Cette tumeur ne dispose pas d'un apport sanguin dédié et est incapable de métastaser jusqu'à ce que des facteurs supplémentaires interviennent.
La perte du gène suppresseur de tumeur et l’activation des oncogènes conduisent ensemble l’angiogenèse, la formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui nourrissent la masse croissante. Une vascularisation améliorée permet à la tumeur de s'agrandir et finalement d'infiltrer les tissus environnants.
Certains oncogènes, comme ceux de la voie RAS, régulent également la dynamique du cytosquelette et l'adhésion cellulaire. Ces altérations permettent aux cellules tumorales de se détacher, d'envahir la circulation sanguine et de coloniser des organes distants, une caractéristique du cancer métastatique.
La convergence de l’activation des oncogènes, de la perte du suppresseur de tumeur et de l’évasion de l’apoptose conduit à une tumeur invasive et auto-entretenue. À mesure que le clone malin se développe, il établit son propre réseau vasculaire et acquiert la capacité de métastaser, entraînant une maladie généralisée.
Les cancers courants – du poumon, du sein, colorectal et de la prostate – sont souvent provoqués par des altérations oncogènes spécifiques. Les thérapies ciblées qui inhibent les protéines mutantes, associées à la chimiothérapie et à la radiothérapie traditionnelles, ont amélioré les taux de survie et réduit la toxicité.
La médecine personnalisée, guidée par le profilage génomique des tumeurs individuelles, permet aux cliniciens de sélectionner des médicaments qui neutralisent directement les facteurs oncogènes présents dans le cancer de chaque patient, augmentant ainsi l'efficacité et minimisant les dommages collatéraux.
Les recherches en cours sur les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, l'édition génétique et les nouveaux inhibiteurs de petites molécules promettent de nouvelles avancées dans la lutte contre les tumeurs malignes provoquées par les oncogènes.
Malgré l'augmentation de la prévalence du cancer, les progrès en matière de détection précoce, de traitement ciblé et de stratégies préventives ont régulièrement réduit les taux de mortalité dans le monde.