Les gènes suppresseurs de tumeurs constituent la première ligne de défense de l’organisme contre la prolifération cellulaire incontrôlée. Lorsqu’ils fonctionnent correctement, ils régulent la croissance cellulaire et réparent l’ADN; lorsqu'ils sont mutés ou perdus, le risque de formation de tumeurs augmente fortement.
Le génome somatique humain contient des milliers de gènes codés sur 46 chromosomes. L'ADN détermine les traits héréditaires et, dans de rares cas, prédispose les individus au cancer. Les gènes codent pour des protéines qui orchestrent la différenciation, la croissance, la reproduction et la longévité des cellules.
Les mutations somatiques peuvent produire de nouvelles protéines qui peuvent être inoffensives, bénéfiques ou nocives. Lorsque ces mutations se répliquent, elles donnent naissance à des tumeurs malignes. Les gènes suppresseurs de tumeurs mutés perturbent les contrôles de sécurité de la cellule, permettant une croissance anormale. Mutations héréditaires telles que BRCA1 et BRCA2 sont liées à un risque accru de cancer du sein, tandis que la perte de fonction p53 Le gène est l'un des événements les plus courants dans les tumeurs solides.
Le noyau est le centre de commande de la cellule, dirigeant l’expression et la division des gènes. Proto‑oncogènes favorisent la prolifération cellulaire normale, tandis que les gènes suppresseurs de tumeurs contrôlent la croissance par divers mécanismes. Dans le corps humain, il existe environ 250 oncogènes et 700 gènes suppresseurs de tumeurs (2015 EBioMédecine ).
Par exemple, l'inhibiteur de kinase p21CIP supprime la croissance tumorale, répare l'ADN endommagé et prévient l'apoptose qui pourrait endommager les tissus sains.
La nature génétique du cancer signifie que les mutations accumulées au cours de la vie augmentent les risques de développement d’une tumeur. Les gènes suppresseurs de tumeurs peuvent détecter ces changements et y répondre avant qu'une cellule ne se divise, remplissant ainsi des fonctions de protection clés :
Le p53 La protéine, codée sur le chromosome 17, se lie à des régions spécifiques de l'ADN pour activer le p21. protéine, qui arrête alors la prolifération incontrôlée. L'APC le gène code pour une protéine qui surveille la ségrégation des chromosomes ; les mutations de l'APC sont fortement associées aux polypes colorectaux et au cancer.
L’apoptose, ou mort cellulaire programmée, est le moyen utilisé par l’organisme pour éliminer les cellules potentiellement dangereuses. Les protéines suppresseurs de tumeurs agissent comme des gardiens qui déclenchent l’apoptose lorsque les dommages sont irréparables. Par exemple, p53 peut ordonner à une cellule de s’autodétruire. Le proto‑oncogène BCL‑2 , situé sur le chromosome 18, équilibre les signaux de vie et de mort ; les mutations ici peuvent conduire à une leucémie et à un lymphome. Le TNF Le gène produit une cytokine impliquée dans l'inflammation et l'apoptose et peut cibler certaines cellules tumorales dans les macrophages.
La sénescence est l'état dans lequel les cellules quittent définitivement le cycle cellulaire après des divisions répétées, empêchant ainsi la transmission d'un ADN vieilli ou endommagé. Cependant, si les cellules sénescentes continuent à se diviser, elles peuvent favoriser la croissance tumorale. Les cellules sénescentes sécrètent également des facteurs inflammatoires qui augmentent le risque de maladie lié à l’âge. Les thérapies émergentes visent à pousser les cellules malignes vers la sénescence tout en atténuant leur production inflammatoire.
Les kinases dépendantes des cyclines (CDK1, CDK2) pilotent la progression du cycle cellulaire ; Les inhibiteurs de CDK peuvent arrêter la division et devenir de puissants outils contre le cancer (2015 Molecular Pharmacology ). Pourtant, l’hétérogénéité des tumeurs complique le développement de médicaments ciblant les CDK universellement efficaces.
Les tumeurs solides nécessitent un apport sanguin dédié. L'angiogenèse – la formation de nouveaux vaisseaux – est essentielle à la croissance tumorale et aux métastases. Les médicaments qui bloquent l'angiogenèse font actuellement l'objet d'investigations cliniques, fournissant une stratégie visant à affamer les tumeurs plutôt que de les attaquer directement (National Cancer Institute).
Le PTEN Le gène active les phosphatases qui freinent la croissance cellulaire, contrôlent l'angiogenèse, régulent la migration cellulaire et favorisent l'apoptose. Tandis que p53 inhibe également l'angiogenèse, les mécanismes précis restent une frontière de recherche active.
Au cours de la progression tumorale, les gènes suppresseurs de tumeur peuvent être inhibés par des changements épigénétiques, perdre leur activité fonctionnelle ou même être supprimés du génome. Par exemple, la protéine du rétinoblastome (pRB) empêche normalement la prolifération cellulaire anormale ; La mutation du gène RB1 inverse son rôle protecteur, permettant une croissance incontrôlée.
Alfred Knudson Jr. a formulé l'hypothèse des deux impacts en 1971 sur la base d'études sur le rétinoblastome. Il a observé que les tumeurs apparaissent uniquement lorsque les deux allèles du gène RB1 sont inactivés. La mutation est récessive, donc une seule copie saine peut toujours fonctionner comme suppresseur de tumeur.
Le National Cancer Institute estime que plus de 100 types de cancer affecter les humains. La catégorie la plus fréquente est le carcinome, apparaissant dans les tissus épithéliaux :
Parmi les autres cancers courants figurent les sarcomes des tissus mous, le cancer du poumon, le myélome multiple, le mélanome et les tumeurs cérébrales. Le syndrome héréditaire de Li‑Fraumeni, causé par une lignée germinale p53 mutation, prédispose les porteurs à un spectre de cancers rares. La perte de p53 fonctionnelle augmente considérablement la susceptibilité à diverses tumeurs malignes.