Leurs recherches, publiées dans la prestigieuse revue Molecular Cell, détaillent le processus inédit par lequel le virus s'empare de la machinerie des cellules pulmonaires, détourne leurs fonctions et les utilise pour se répliquer, provoquant finalement des dommages importants et la mort cellulaire.
Les chercheurs savaient grâce à des travaux antérieurs que le virus utilisait la machinerie d'une cellule humaine, appelée réticulum endoplasmique (RE), pour se copier. Dans les cellules saines, le RE produit également les protéines et les lipides (graisses) nécessaires à la cellule. Cependant, la manière dont le virus prend le contrôle des urgences – en fait, en les « détournant » – n’est pas claire.
L'équipe, dirigée par Pei-Yong Shi, PhD, professeur et président du département de biochimie et de biologie moléculaire de la faculté de médecine McGovern de l'UTHealth Houston, et codirigée par Juan Jose Buey-Ramos, PhD, professeur de virologie à l'UTHealth Houston. Le département des maladies infectieuses du MD Anderson a utilisé l'imagerie de pointe et d'autres techniques pour suivre le cycle de vie complet du virus en temps réel à l'intérieur des cellules pulmonaires.
Ils ont découvert que le virus induit la formation de structures membranaires spécialisées du RE, appelées sphérules. Ces sphérules deviennent la plaque tournante et l’épicentre de l’infection virale, où les protéines virales sont fabriquées et où de nouvelles copies du virus sont assemblées.
"En utilisant la microscopie avancée et la microscopie optique et électronique corrélative, nous avons découvert que le virus reprogramme la membrane du RE, forçant la cellule à fabriquer ces sphérules uniques, qui agissent comme des mini-usines pour faciliter une réplication virale efficace", a déclaré Shi, l'auteur correspondant. "C'était incroyable de voir l'efficacité et la vitesse remarquables avec lesquelles le virus détourne le service des urgences et le transforme en son principal centre de réplication."
Les sphérules se forment autour de deux protéines virales, appelées nsp6 et nsp7. Ces protéines sont essentielles à la réplication virale et, lorsqu’elles sont inhibées lors d’expériences précédentes, altèrent gravement la réplication virale.
Les chercheurs ont également observé qu’un excès de sphingomyéline, un type de lipide, s’accumule dans les sphérules. Bien que l’équipe ne comprenne pas encore pleinement le rôle de la sphingomyéline, on sait qu’elle module la courbure et la fluidité de la membrane et qu’elle est essentielle à la formation de nombreuses petites « vésicules de transport » qui bourgeonnent à partir des sphérules. Ces vésicules transportent l’ARN viral nouvellement assemblé dans des cellules voisines non infectées, prêtes à recommencer le processus.
"La transformation remarquable que nous avons observée du RE en sphérules n'a pas été rapportée pour d'autres virus. Cette usurpation et transformation sans précédent du RE hôte, ainsi que la présence de sphingomyéline, pourraient potentiellement être ciblées pour une intervention thérapeutique", a déclaré Shi.
Des études complémentaires sont nécessaires pour comprendre le rôle précis des sphérules et de la sphingomyéline dans la réplication virale. Cependant, ces travaux fournissent de nouvelles informations essentielles sur la pathogenèse virale et les cibles potentielles pour le développement de nouveaux médicaments antiviraux.
