Par Robert Sanders, Relations avec les médias | 12 novembre 2021
Les scientifiques de l'UC Berkeley ont modélisé les interactions au niveau atomique entre la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 et le récepteur ACE2 humain, ainsi que les anticorps qui ciblent la protéine de pointe et préviennent l'infection. (Crédit :Laboratoire Jason McLellan/Université du Texas à Austin)
Un superordinateur du National Energy Research Scientific Computing Center (NERSC) a aidé des chercheurs de l'Université de Californie à Berkeley à visualiser et à étudier comment la protéine de pointe à la surface du virus SARS-CoV-2 s'attache à une protéine réceptrice sur les cellules humaines et comment divers anticorps bloquent cette interaction.
Les simulations ont montré, de manière quelque peu inattendue, que la protéine Spike de la variante Delta hautement infectieuse – la souche dominante aux États-Unis et dans une grande partie du monde au moment de l’étude – est particulièrement efficace pour se lier au récepteur ACE2 humain, qui sert de la porte d'entrée du virus pour pénétrer dans les cellules humaines.
Les chercheurs ont également observé, cependant, que les anticorps provoqués à la fois par l’infection par le SRAS-CoV-2 et par les vaccins actuels à base d’ARNm, tels que ceux fabriqués par Pfizer, Moderna et BioNTech, neutralisent la variante Delta aussi bien que d’autres. variantes, y compris la souche originale apparue à Wuhan, en Chine, fin 2019.
"Les gens ont supposé que la variante Delta est plus infectieuse parce que la protéine Spike se lie mieux à l'ACE2, et cela peut être vrai, mais nos simulations montrent que ce n'est pas toute l'histoire", a déclaré Rommie Amaro, responsable de l'étude et professeur de médecine à l'UC Berkeley. chimie et de bio-ingénierie et chercheur du Howard Hughes Medical Institute. "En plus de la manière dont la protéine Spike se lie à l'ACE2, vous devez considérer la manière dont les anticorps et d'autres parties du système immunitaire ripostent."
L'équipe a publié ses résultats dans la revue Nature Structural and Molecular Biology. Les auteurs correspondants sont Amaro et son ancien chercheur postdoctoral, Jose Manuel Flores-Solis, aujourd'hui chercheur associé à l'Université du Texas à Austin.
Simulations effectuées sur le supercalculateur NERSC du DOE Cori
Pour obtenir une vue au niveau atomique de la façon dont la protéine de pointe interagit avec le récepteur ACE2 et les anticorps, les chercheurs ont d’abord simulé les structures moléculaires de la protéine de pointe, du récepteur et de plusieurs classes d’anticorps. Pour ce faire, ils ont utilisé les structures cristallines de la protéine Spike, du récepteur ACE2 et de plusieurs anticorps déterminés par d’autres chercheurs.
Ils ont ensuite « trempé » la protéine de pointe dans une bicouche lipidique, une membrane graisseuse comme celle qui encapsule le virus SARS-CoV-2, et simulé la façon dont la protéine de pointe se déplaçait et interagissait avec les molécules d’eau et d’autres molécules à la surface du lipide. bicouche. Cela leur a permis de déterminer les différentes conformations que la protéine de pointe pourrait adopter et dans quelle mesure la protéine de pointe s'est liée au récepteur ACE2.
"La flexibilité de la protéine Spike est importante, car les différentes conformations de la protéine Spike déterminent quels anticorps peuvent s'y lier", a déclaré Amaro.
Les chercheurs ont effectué de nombreuses simulations, examinant dans quelle mesure différentes variantes de la protéine de pointe s'attachent au récepteur ACE2 humain, comment différentes classes d'anticorps se lient à la protéine de pointe et dans quelle mesure différentes combinaisons d'anticorps sont efficaces pour se lier et neutraliser la protéine de pointe.
Pour effectuer autant de simulations, l’équipe a utilisé de puissantes ressources informatiques du NERSC à Berkeley, notamment le supercalculateur Cori.
La souche Delta se lie mieux, mais les anticorps la neutralisent tout aussi bien
L’une des choses les plus importantes qu’ils ont apprises est que la protéine de pointe de la variante Delta se lie plus étroitement au récepteur ACE2 humain que la protéine de pointe de la souche originale du SRAS-CoV-2. C’est probablement l’une des raisons pour lesquelles le variant Delta est si contagieux.
L’équipe a également constaté que la plupart des classes d’anticorps testées étaient tout aussi efficaces pour se lier et neutraliser la variante Delta que pour neutraliser la souche d’origine. Les exceptions notables étaient les anticorps qui ciblent une partie de la protéine de pointe appelée domaine N-terminal. Ces anticorps étaient moins efficaces pour se lier au variant Delta, ce qui affaiblissait leur capacité à le neutraliser. Heureusement, la plupart des anticorps de la réponse immunitaire de l’organisme et la plupart de ceux induits par les vaccins COVID-19 ciblent d’autres régions de la protéine de pointe qui ne varient pas beaucoup entre la variante Delta et les variantes antérieures.
"En général, nos résultats soutiennent l'utilisation continue des vaccins à base d'ARNm actuellement autorisés, même en présence de la variante Delta, car ils produisent des anticorps qui semblent neutraliser la variante Delta avec une puissance similaire à celle des autres variantes", les chercheurs a écrit.
Les co-auteurs de l'article comprennent Alexander Pak, ancien chercheur postdoctoral de l'UC Berkeley, aujourd'hui professeur adjoint au département de médecine moléculaire et de génétique de l'Université de Floride du Sud, et Daniel Wrapp, aujourd'hui professeur adjoint de biochimie à l'Université de l'Arizona. D'autres co-auteurs sont des chercheurs de l'UC San Francisco et de l'Université du Colorado à Boulder.
Ce travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health (R01AI093984-07S1, U54HG007013 et R01AI093984), de la California Initiative on Precision Medicine de l'UC San Francisco et du Département de bioingénierie de l'UC Berkeley. L'utilisation des ressources informatiques du NERSC a été soutenue par l'Office of Science du Département américain de l'énergie dans le cadre du contrat n° DE-AC02-05CH11231.
