L'ADN est constamment endommagé par divers agents environnementaux et processus métaboliques. Pour maintenir l’intégrité du génome et prévenir les mutations, les cellules ont développé des voies complexes de réponse aux dommages de l’ADN (DDR). Une étape clé du DDR est l’activation de la kinase ataxie-télangiectasie mutée (ATM). ATM phosphoryle de nombreux substrats pour orchestrer la réparation de l’ADN et les points de contrôle du cycle cellulaire.

Les chercheurs du Francis Crick Institute ont désormais cartographié le réseau de signalisation en aval de l'ATM à l'aide d'inhibiteurs chimiques, de spectrométrie de masse quantitative et d'approches génétiques. Ces études ont révélé les rôles critiques de la kinase CHK2 et de l'ubiquitine ligase RNF8 pour la signalisation des dommages à l'ADN de différents substrats ATM.

Une découverte intéressante de l’étude est la phosphorylation hiérarchique des substrats ATM. Certains substrats, tels que la kinase de point de contrôle CHK2, sont directement phosphorylés par ATM, tandis que d'autres, comme la variante d'histone H2AX, sont phosphorylés par des kinases en aval activées par ATM. Cette phosphorylation hiérarchique garantit que différentes réponses aux points de contrôle de la réparation de l’ADN et du cycle cellulaire sont activées de manière coordonnée.

Ensemble, ces travaux fournissent une compréhension détaillée du réseau de signalisation ATM et de la manière dont il coordonne la réparation de l'ADN et les points de contrôle du cycle cellulaire pour maintenir l'intégrité du génome. Ces connaissances pourraient conduire au développement de nouvelles thérapies contre le cancer et d’autres maladies caractérisées par des dommages à l’ADN.