Les lysosomes sont des organites liés à la membrane qui contiennent des enzymes hydrolytiques qui décomposent diverses molécules, notamment les protéines, les lipides et les glucides. Les lysosomes sont essentiels au maintien de l'homéostasie cellulaire, mais ils peuvent également être dangereux s'ils se rompent, libérant leur contenu dans le cytoplasme. Pour éviter cela, les cellules disposent d’un certain nombre de mécanismes garantissant que les lysosomes endommagés sont rapidement identifiés et éliminés.
L’ubiquitination est l’un des mécanismes les plus importants pour sélectionner les lysosomes endommagés à éliminer. L'ubiquitine est une petite protéine qui peut être attachée à d'autres protéines pour les marquer en vue de leur dégradation. Lorsqu’un lysosome est endommagé, les ligases d’ubiquitine sont recrutées sur le site endommagé et attachent les molécules d’ubiquitine à la membrane lysosomale. Cela marque le lysosome pour la reconnaissance par les récepteurs de l'autophagie, qui sont des protéines qui se lient à l'ubiquitine et ciblent le lysosome pour être délivré à l'autophagosome, une vésicule à double membrane qui fusionne avec le lysosome pour délivrer son contenu en vue de sa dégradation.
Dans une étude récente, des chercheurs de l’Université de Californie à San Francisco ont utilisé des étiquettes moléculaires pour suivre le sort des lysosomes endommagés dans les cellules. Ils ont découvert que l’ubiquitination n’est pas le seul mécanisme capable de marquer les lysosomes endommagés en vue de leur élimination. Ils ont également identifié un certain nombre d’autres marqueurs moléculaires qui peuvent être utilisés pour sélectionner les lysosomes endommagés, notamment :
* HMGB1 : HMGB1 est une protéine libérée par le noyau lorsque les cellules sont stressées. HMGB1 peut se lier à la membrane lysosomale et recruter des récepteurs d'autophagie.
* LC3 : LC3 est une protéine impliquée dans la formation des autophagosomes. LC3 peut également se lier à la membrane lysosomale et recruter des récepteurs de l'autophagie.
* p62 : p62 est une protéine impliquée dans l'agrégation des protéines endommagées. p62 peut se lier à la membrane lysosomale et recruter des récepteurs de l'autophagie.
Les chercheurs ont découvert que ces étiquettes moléculaires fonctionnent ensemble pour garantir que les lysosomes endommagés sont rapidement identifiés et éliminés des cellules. Ce processus est essentiel au maintien de l’homéostasie cellulaire et à la prévention du développement des maladies de surcharge lysosomale.
Implications pour les maladies de surcharge lysosomale
Les maladies lysosomales sont un groupe de troubles génétiques provoqués par des mutations dans les gènes codant pour les protéines impliquées dans la fonction lysosomale. Ces mutations conduisent à l’accumulation de matériel non digéré dans les lysosomes, ce qui peut endommager les cellules et les tissus. Les maladies lysosomales sont souvent mortelles et il n’existe actuellement aucun remède.
La recherche décrite ci-dessus fournit de nouvelles informations sur les mécanismes utilisés par les cellules pour sélectionner et éliminer les lysosomes endommagés. Ces connaissances pourraient conduire au développement de nouvelles thérapies pour les maladies lysosomales. Par exemple, il pourrait être possible de développer des médicaments qui inhibent l’ubiquitination des lysosomes ou qui bloquent la liaison des récepteurs de l’autophagie aux lysosomes. Ces médicaments pourraient aider à prévenir l’accumulation de matières non digérées dans les lysosomes et à ralentir la progression des maladies de surcharge lysosomale.
