La pandémie de COVID-19 a mis au premier plan l’importance de comprendre les interactions moléculaires entre le virus et les cellules humaines. Ici, nous approfondirons le processus de modélisation de la liaison de la protéine Spike (S) du COVID-19 au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) humaine, une étape cruciale dans l'entrée du virus dans les cellules humaines.
Structures protéiques :
L’obtention de structures protéiques précises est la première étape de la modélisation de leurs interactions. Les structures cristallines de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 et du récepteur ACE2 humain fournissent des informations essentielles sur leurs arrangements tridimensionnels et les sites de liaison potentiels.
Amarrage moléculaire :
Les simulations d'amarrage moléculaire peuvent prédire comment les molécules se lient les unes aux autres en échantillonnant différentes orientations et conformations. Dans le contexte du COVID-19, les chercheurs effectuent des simulations d’amarrage de la protéine Spike et du récepteur ACE2 pour identifier les modes de liaison potentiels et calculer l’affinité de liaison entre eux.
Fonctions de notation :
Pour évaluer la qualité des complexes ancrés, des fonctions de notation sont utilisées pour estimer l'énergie de liaison. Ces fonctions prennent en compte divers facteurs, notamment la liaison hydrogène, les interactions électrostatiques, les forces de Van der Waals et les effets hydrophobes. Les complexes ayant des énergies de liaison plus faibles sont considérés comme plus stables et ont plus de chances d’être biologiquement pertinents.
Affinement de la structure :
Après l’amarrage initial, un affinement supplémentaire du complexe protéine-récepteur peut être effectué à l’aide de simulations de dynamique moléculaire. Ces simulations permettent d'explorer les changements conformationnels et les fluctuations qui se produisent lors de la liaison. Ils fournissent des informations plus détaillées sur les interactions dynamiques entre la protéine Spike et le récepteur ACE2.
Amarrage d'ensemble :
Les protéines étant des molécules flexibles, elles existent dans plusieurs états conformationnels. Les approches d'amarrage d'ensemble prennent en compte plusieurs conformations de la protéine et du récepteur pour tenir compte de cette flexibilité. Cela produit une compréhension plus complète des modes de liaison possibles entre la protéine de pointe et le récepteur ACE2.
Calculs d'énergie gratuits contraignants :
Pour estimer avec précision la force de l’interaction de liaison, des calculs d’énergie libre de liaison peuvent être effectués. Ces calculs fournissent une mesure quantitative de la différence d’énergie entre les états liés et non liés du complexe protéine-récepteur.
Validation expérimentale :
Les expériences in vitro et in vivo sont cruciales pour valider les résultats de la modélisation informatique. Des techniques telles que la résonance plasmonique de surface (SPR) et les analyses cellulaires sont utilisées pour mesurer l'affinité de liaison et les conséquences fonctionnelles de l'interaction protéine de pointe-récepteur ACE2.
Implications pour la découverte de médicaments :
Comprendre les détails moléculaires de la liaison de la protéine Spike du COVID-19 au récepteur ACE2 est essentiel pour concevoir des médicaments et des produits thérapeutiques. En ciblant cette interaction, les scientifiques visent à bloquer l’entrée du virus dans les cellules humaines et potentiellement à développer des traitements efficaces contre le COVID-19.
En résumé, la modélisation de la liaison de la protéine de pointe COVID-19 au récepteur ACE2 humain implique des simulations d’amarrage moléculaire, un raffinement de la structure grâce à la dynamique moléculaire, un amarrage d’ensemble, des calculs d’énergie libre de liaison et une validation expérimentale. Ces approches fournissent des informations sur les mécanismes moléculaires de l’entrée virale et contribuent au développement de stratégies de lutte contre la pandémie de COVID-19.
