Le positionnement des nucléosomes sur l'ADN régit l'accessibilité des gènes en contrôlant la liaison des facteurs de transcription et des ARN polymérases. Des études récentes suggèrent que les nucléosomes peuvent directement inhiber l'activité du système CRISPR-Cas9. Malgré des perspectives prometteuses d’applications thérapeutiques, les détails moléculaires de l’inhibition de CRISPR médiée par les nucléosomes ne sont pas bien compris. Des chercheurs de l’Université de Californie à Berkeley et de l’Université de Californie à San Francisco ont montré que les nucléosomes inhibent l’activité CRISPR-Cas9 en perturbant la formation de l’intermédiaire R-loop.

Cas9 est une nucléase responsable de l'introduction de cassures double brin de l'ADN sur des sites cibles spécifiés par un ARN guide synthétique. Pour initier le clivage de l’ADN, Cas9 doit d’abord former un complexe stable avec l’ADN cible, ce qui implique de dérouler le duplex d’ADN pour former une structure en boucle R. Les chercheurs ont découvert que les nucléosomes peuvent interférer avec ce processus en empêchant la formation de l’intermédiaire R-loop. Cette inhibition dépend du positionnement du nucléosome par rapport au site cible et peut être soulagée par des modifications des histones ou par une altération de la séquence d'ADN.

Ces résultats fournissent des informations sur les mécanismes moléculaires de l'inhibition de CRISPR-Cas9 par les nucléosomes et suggèrent des stratégies pour améliorer l'efficacité et la spécificité des technologies d'édition de gènes basées sur CRISPR.