Structure tridimensionnelle du complexe de levure Mec1-Ddc2, un homologue de l'ATR-ATRIP humaine. Les génomes des cellules eucaryotes sont constamment attaqués par des facteurs externes et internes. Toutes les cellules ont des mécanismes élaborés pour maintenir leurs génomes et la kinase ATR est un régulateur maître de la stabilité génomique. Les deux monomères Mec1-Ddc2 sont directement en contact direct à travers le noyau catalytique supérieur, qui peut immédiatement culminer en une activité kinase complète en cas de dommages à l'ADN. Crédit :©Université des sciences et technologies de Chine, Illustration :Guoyan Wang et Yanbing Ma;structure basée sur la carte cryo-EM d'un complexe de levure Mec1-Ddc2 (EMDB ID EMD-6708)
Les cellules se répliquent en permanence pour réparer et remplacer les tissus endommagés, et chaque division nécessite la duplication de l'ADN. Comme l'ADN se duplique, des erreurs se produisent inévitablement, entraînant des dommages qui, si elle n'est pas réparée, peut conduire à la mort cellulaire.
Au premier signe de dommages à l'ADN, une protéine connue sous le nom de kinase ATR active le système de réparation intégré de la cellule. Les scientifiques ont maintenant imagé cette protéine à une résolution sans précédent, et commencent à comprendre sa réponse aux dommages à l'ADN. Les chercheurs ont publié la description structurelle dans Science le 1er décembre.
"La protéine ATR est la kinase apicale pour faire face aux dommages à l'ADN et au stress de réplication, " dit Gang Cai, professeur de sciences de la vie à l'Université des sciences et technologies de Chine à Hefei, Chine, et l'auteur principal de l'article. « Cela a longtemps été une question centrale pour déterminer [le] mécanisme d'activation de la kinase ATR – comment elle réagit aux dommages à l'ADN et comment elle est activée. »
Cai et son équipe ont utilisé la microscopie électronique pour imager le complexe Mec1-Ddc2 à 3,9 ångströms, qui est environ huit fois la taille d'un seul atome d'hélium. Le complexe se trouve dans la levure et est l'équivalent de la protéine ATR humaine et de son partenaire protéique de signalisation cellulaire, UN VOYAGE.
La kinase ATR est l'une des six protéines responsables du maintien de la santé de la cellule. Lorsque cette famille de protéines identifie un problème, tels que les dommages à l'ADN, ils déclenchent les signaux en aval nécessaires pour réparer les dommages.
"La microscopie cryoélectronique du Mec1-Ddc2 avec une instrumentation de pointe a permis d'obtenir une carte de densité électronique à une résolution proche de l'atome, " dit Caï, notant que la carte améliorée a confirmé et élargi les conclusions précédentes.
Malgré les agressions constantes des agents endogènes et environnementaux sur l'ADN, les génomes sont maintenus par des mécanismes élaborés. En tant que maître régulateur de la stabilité génomique, la kinase ATR (casque jaune) agit avec sa protéine partenaire ATRIP (casque orange) , formant un dimère d'hétérodimères et mobilisant une multitude de protéines (outils au sol) pour déclencher l'une des cascades de signalisation les plus étendues. Crédit :© Université des sciences et technologies de Chine, Illustrations :Guoyan Wang et Lei Chen, Université des sciences et technologies de Chine
L'ATR est depuis longtemps une cible thérapeutique potentielle, selon Cai. Les informations structurelles à haute résolution ont révélé des sites régulateurs de la kinase ATR, qui sont sur le point de s'activer au premier signe de dommages à l'ADN. L'élucidation de ce mécanisme pourrait aider au développement de nouvelles thérapies.
"La structure de [the] membre de la levure ressemble étroitement à celles de l'homologue humain, " dit Caï, attirer l'attention sur la similitude substantielle dans l'architecture détaillée. "Nous pensons que les informations acquises à partir de la levure Mec1-Ddc2 mettent en lumière l'architecture et le mécanisme du complexe ATR-ATRIP humain."
Cai et son équipe visualisent maintenant la levure Mec1-Ddc2 et son homologue humain à différents points d'activation. Ils prévoient de développer des inhibiteurs de l'ATR plus spécifiques et plus efficaces pour explorer la possibilité d'améliorer les traitements contre le cancer.
