L'épigénétique est l'étude de la façon dont les changements héréditaires dans l'expression des gènes se produisent sans changements dans la séquence d'ADN elle-même. Un mécanisme épigénétique important est la modification des histones, qui implique l’ajout ou la suppression de groupes chimiques aux protéines histones autour desquelles l’ADN s’enroule. Cela peut modifier la structure de la chromatine, ce qui affecte la façon dont les gènes sont exprimés.
Les HAT (histone acétyltransférases) sont des enzymes qui ajoutent des groupes acétyle aux histones, entraînant un relâchement de la structure de la chromatine et une augmentation de l'expression des gènes. La structure et le mécanisme des THA ne sont pas entièrement compris, ce qui limite notre capacité à développer des médicaments ciblant ces enzymes à des fins thérapeutiques.
Dans cette étude révolutionnaire, les scientifiques ont utilisé une combinaison de cryomicroscopie électronique et de modélisation moléculaire pour déterminer la structure 3D du complexe NuA4 HAT de levure, l’un des complexes HAT les mieux étudiés. La structure a révélé une architecture remarquablement complexe avec plusieurs sous-unités protéiques disposées en formation en forme d’escalier en colimaçon.
L'étude fournit des informations importantes sur le mécanisme des HAT et révèle comment différentes sous-unités contribuent à la reconnaissance, à la catalyse et à la régulation du substrat. La compréhension structurelle détaillée du complexe NuA4 HAT ouvre de nouvelles voies pour le développement de petites molécules qui modulent l’activité de la HAT, avec des applications potentielles dans le traitement du cancer et d’autres maladies dans lesquelles la dérégulation épigénétique joue un rôle.
Les résultats mettent également en évidence la puissance de la cryomicroscopie électronique dans l’étude de complexes macromoléculaires de grande taille et dynamiques impliqués dans la régulation épigénétique, ouvrant la voie à de nouvelles découvertes dans ce domaine de recherche passionnant.
