Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) est une infection bactérienne qui est devenue résistante à la plupart des antibiotiques utilisés pour traiter les infections à staphylocoques régulières. L'informaticien de l'Université Duke Bruce Donald et ses collaborateurs de l'Université du Connecticut travaillent au développement de nouveaux inhibiteurs enzymatiques pour lutter contre le SARM. Dans une recherche publiée dans PLOS Computational Biology , l'équipe a découvert comment une seule petite mutation fait une grande différence dans l'efficacité des médicaments.

Ils ont examiné la dihydrofolate réductase (DHFR), une enzyme ciblée par les antibiotiques pour combattre le SARM. Les médicaments qui inhibent la DHFR fonctionnent un peu comme des serrures et des clés; ils se lient aux enzymes du SARM, qui ont une structure tridimensionnelle spécifique qui permet uniquement aux molécules qui s'adaptent précisément de s'y attacher.

Une mutation peut modifier la structure d'une enzyme bactérienne et entraîner une perte d'efficacité des médicaments. La mutation F98Y est une mutation de résistance bien connue. Un léger changement dans le 98e acide aminé de l'enzyme DHFR transforme une phénylalanine en tyrosine. "Ces deux acides aminés sont structurellement similaires", a déclaré Graham Holt, étudiant diplômé du laboratoire Donald, "mais la mutation a un effet énorme sur l'efficacité des inhibiteurs". Essentiellement, cela change la serrure.

Pablo Gainza, Ph.D., ancien étudiant diplômé du laboratoire Donald, pensait qu'il devrait être capable de prédire cette mutation en utilisant OSPREY, une suite de programmes de conception de protéines basée sur la structure informatique développée dans le laboratoire Donald. Mais il ne pouvait pas. Après avoir renversé hypothèse après hypothèse pour comprendre pourquoi il était incapable de prédire cette mutation, il est retourné examiner la structure de départ.

"Nous avons examiné les données de densité électronique du cristallographe et avons trouvé quelque chose d'étrange", a déclaré Donald. En essayant de déterminer la structure du mutant F98Y, les cristallographes ont utilisé un programme informatique qui, à leur insu, a inversé la chiralité ou créé une image miroir du cofacteur NADPH pour obtenir un meilleur ajustement. L'espèce chimique "inversée" qu'ils ont découverte grâce à leur analyse existe dans des conditions expérimentales en laboratoire et vraisemblablement in vivo.

"En utilisant OSPREY, nous avons découvert cette chiralité inversée", a déclaré Donald, "qui, selon nous, s'est produite à cause de la mutation F98Y." Comme dans l'authentification à 2 facteurs, la mutation enzymatique unique et le cofacteur inversé semblent conspirer pour échapper à l'inhibiteur.

Cette "évasion chirale" modifie la base structurelle de la résistance. Mais maintenant, Donald et ses collègues savent non seulement comment une seule petite mutation a changé la serrure, mais aussi la structure dont ils ont besoin pour fabriquer une meilleure clé, un meilleur inhibiteur de médicament.

"C'est le premier exemple d'une enzyme qui exploite la chiralité de son cofacteur afin d'échapper à ses inhibiteurs", a déclaré Holt. "Maintenant que nous voyons cela se produire, cela aidera à éclairer les stratégies de calcul pour développer de meilleurs inhibiteurs."

Le laboratoire Donald a montré qu'en tenant compte de la chiralité inversée, les prédictions d'OSPREY correspondent étroitement aux mesures expérimentales de la puissance de l'inhibiteur. Ils ont travaillé avec des collaborateurs de l'Université du Connecticut qui ont mené des expériences biochimiques pour tester la théorie et fournir des preuves structurelles.

"Ce n'est que le début de l'histoire", a déclaré Donald. "Notre découverte de l'évasion chirale devrait conduire à des inhibiteurs plus résistants :de meilleures conceptions de médicaments." À l'heure actuelle, la plupart des conceptions de médicaments sont réactives, attendant l'apparition d'une résistance, ce qui est toujours le cas. "Nous espérons rendre la conception de médicaments proactive, en utilisant nos algorithmes pour anticiper la résistance", a déclaré Donald.