Les changements chromosomiques évolutifs peuvent prendre un million d'années dans la nature, mais les chercheurs rapportent maintenant une nouvelle technique permettant la fusion programmable des chromosomes qui a produit avec succès des souris avec des changements génétiques qui se produisent sur une échelle évolutive d'un million d'années en laboratoire. Le résultat peut fournir des informations essentielles sur la manière dont les réarrangements des chromosomes - les ensembles ordonnés de gènes organisés, fournis en nombre égal par chaque parent, qui alignent et échangent ou mélangent des traits pour produire une progéniture - influencent l'évolution.

Dans les résultats publiés aujourd'hui dans Science , les chercheurs révèlent que l'ingénierie au niveau des chromosomes peut être réalisée chez les mammifères, et ils ont réussi à dériver une souris domestique de laboratoire avec un caryotype nouveau et durable, fournissant un aperçu critique de la façon dont les réarrangements chromosomiques peuvent influencer l'évolution.

"La souris domestique de laboratoire a conservé un caryotype standard de 40 chromosomes - ou l'image complète des chromosomes d'un organisme - après plus de 100 ans d'élevage artificiel", a déclaré le co-premier auteur Li Zhikun, chercheur à l'Académie chinoise des sciences (CAS ) Institut de zoologie et Laboratoire clé d'État de cellules souches et de biologie de la reproduction. "Cependant, sur des échelles de temps plus longues, les changements de caryotype causés par des réarrangements chromosomiques sont courants. Les rongeurs ont 3,2 à 3,5 réarrangements par million d'années, alors que les primates en ont 1,6."

De tels petits changements peuvent avoir de grands impacts, selon Li. Chez les primates, les changements de 1,6 sont la différence entre les humains et les gorilles. Les gorilles ont deux chromosomes distincts alors que chez les humains, ils sont fusionnés, et une translocation entre les chromosomes humains ancêtres a produit deux chromosomes différents chez les gorilles. Au niveau individuel, les fusions ou les translocations peuvent conduire à des chromosomes manquants ou supplémentaires ou même à des maladies telles que la leucémie infantile.

Bien que la fiabilité constante des chromosomes soit bonne pour comprendre comment les choses fonctionnent à court terme, la capacité à concevoir des changements pourrait éclairer la compréhension génétique à travers les millénaires, y compris la façon de corriger les chromosomes mal alignés ou mal formés, a déclaré Li. D'autres chercheurs ont réussi à concevoir des chromosomes dans la levure, mais les tentatives de transférer les techniques aux mammifères n'ont pas abouti.

Selon le co-premier auteur Wang Libin, chercheur au CAS et à l'Institut des cellules souches et de la médecine régénérative de Pékin, la difficulté est que le processus nécessite de dériver des cellules souches d'embryons de souris non fécondés, ce qui signifie que les cellules ne contiennent qu'un seul ensemble de chromosomes. Dans les cellules diploïdes, il existe deux ensembles de chromosomes qui alignent et négocient la génétique de l'organisme résultant. Appelée empreinte génomique, c'est là qu'un gène dominant peut être marqué actif, tandis qu'un gène récessif est marqué inactif. Le processus peut être manipulé scientifiquement, mais l'information n'est pas restée bloquée lors des tentatives précédentes dans des cellules de mammifères.

"L'empreinte génomique est souvent perdue, ce qui signifie que les informations sur les gènes qui devraient être actifs disparaissent, dans les cellules souches embryonnaires haploïdes, limitant leur pluripotence et leur génie génétique", a déclaré Wang. "Nous avons récemment découvert qu'en supprimant trois régions d'empreinte, nous pouvions établir un modèle d'empreinte stable semblable à celui du sperme dans les cellules."

Sans les trois régions à empreinte naturelle, le modèle d'empreinte conçu par les chercheurs pourrait s'implanter, leur permettant de fusionner des chromosomes spécifiques. Ils l'ont testé en fusionnant deux chromosomes de taille moyenne - 4 et 5 - tête-bêche et les deux plus grands chromosomes - 1 et 2 - dans deux orientations, ce qui a donné des caryotypes avec trois arrangements différents.

"Les formations initiales et la différenciation des cellules souches ont été peu affectées ; cependant, les caryotypes avec les chromosomes fusionnés 1 et 2 ont entraîné un arrêt du développement", a déclaré Wang. "Le plus petit chromosome fusionné composé des chromosomes 4 et 5 a été transmis avec succès à la progéniture."

Les caryotypes avec le chromosome 2 fusionné au sommet du chromosome 1 n'ont pas conduit à des souriceaux à terme, tandis que l'arrangement opposé a produit des chiots qui sont devenus des adultes plus grands, plus anxieux et physiquement plus lents, par rapport aux souris avec fusionné 4 et 5 chromosomes. Seules les souris avec les chromosomes 4 et 5 fusionnés ont pu produire une progéniture avec des souris de type sauvage, mais à un taux beaucoup plus faible que les souris de laboratoire standard.

Les chercheurs ont découvert que la fertilité affaiblie résultait d'une anomalie dans la façon dont les chromosomes se séparaient après l'alignement, a déclaré Wang. Il a expliqué que cette découverte démontrait l'importance du réarrangement chromosomique pour établir l'isolement reproductif, qui est un signe évolutif clé de l'émergence d'une nouvelle espèce.

"Certaines souris d'ingénierie ont montré un comportement anormal et une prolifération postnatale, tandis que d'autres ont montré une diminution de la fécondité, suggérant que bien que le changement d'information génétique soit limité, la fusion des chromosomes animaux pourrait avoir des effets profonds", a déclaré Li. "En utilisant une plate-forme de cellules souches embryonnaires haploïdes à empreinte fixe et l'édition de gènes dans un modèle de souris de laboratoire, nous avons démontré expérimentalement que l'événement de réarrangement chromosomique est le moteur de l'évolution des espèces et important pour l'isolement reproductif, fournissant une voie potentielle pour l'ingénierie à grande échelle de ADN chez les mammifères." + Explorer plus loin

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