De nouvelles simulations sur ordinateur ont révélé le rôle des protéines de transport appelées pompes à efflux dans la création d'une résistance aux médicaments chez les bactéries, des recherches qui pourraient conduire à améliorer l'efficacité des médicaments contre les maladies mortelles et à restaurer l'efficacité des anciens antibiotiques.

"En comprenant comment la pompe se déplace et se comporte dynamiquement, nous pouvons potentiellement trouver un moyen de désactiver la pompe - et les antibiotiques qui n'ont pas fonctionné depuis longtemps peuvent être à nouveau utiles, " a déclaré le biophysicien de Los Alamos Gnana Gnanakaran, qui a collaboré avec des collègues du Laboratoire et avec les experts en pompes à efflux bactérien Helen Zgurskaya à l'Université d'Oklahoma et Klaas Pos à l'Université Goethe de Francfort, Allemagne.

Certaines infections potentiellement mortelles ne répondent pas aux antibiotiques parce que les pompes d'efflux à l'intérieur d'un type particulier de microbe infectieux appelé bactéries à Gram négatif éliminent les antibiotiques avant que les médicaments ne puissent agir. Un type de pompe à efflux, qui, jusqu'à récemment, n'avait été étudiée que partiellement, a été récemment modélisé dans son intégralité et simulé à l'aide de superordinateurs au Laboratoire national de Los Alamos. Les résultats, publié le 28 novembre dans Rapports scientifiques , offrent une meilleure compréhension des mouvements et des fonctions des pompes à efflux. Le travail exploite les capacités étendues de modélisation et de simulation de supercalcul du Laboratoire développées à l'appui de sa mission de sécurité nationale.

Pour cette étude, les chercheurs se sont concentrés sur les pompes d'efflux à l'intérieur des bactéries Pseudomonas aeruginosa , qui peuvent causer des maladies graves telles que la pneumonie et la septicémie. Dans P. aeruginosa , le type de pompe principal est appelé MexAB-OprM et composé de trois protéines :MexA, MexB et OprM.

"C'est vraiment, très grand système - environ un million et demi d'atomes, " a déclaré le biologiste théorique du Laboratoire Cesar A. López. La pompe MexAB-OprM englobe à la fois les membranes internes et externes trouvées dans les bactéries Gram-négatives et relie l'intérieur de la cellule et le périplasme (le compartiment entre les deux membranes) à l'extérieur de la cellule. Cette connexion crée un chemin pour que les molécules de médicament sortent de la cellule.

Les supercalculateurs du Laboratoire ont pu réaliser les premières simulations atomistiques de l'ensemble de la pompe MexAB-OprM embarquée dans un système à double membrane à l'échelle de la microseconde.

Les chercheurs ont ensuite utilisé les simulations pour étudier la dynamique de la pompe assemblée et comprendre comment la fonctionnalité de la pompe découle de cette dynamique. Les interactions d'acides aminés qui stabilisent le complexe entre MexA et OprM ont également été validées de manière indépendante à l'aide d'une technique de calcul appelée analyse de covariation de séquence par le biologiste théorique du laboratoire Timothy Travers. Selon Travers, "C'est la première fois qu'une telle technique basée sur les séquences est appliquée pour valider l'interface d'un complexe protéique construit à l'aide de simulations et de cryomicroscopie électronique."

L'application de ces techniques de calcul à la multitude de pompes à efflux trouvées dans différents agents pathogènes à Gram négatif devrait permettre aux scientifiques d'élucider si les mécanismes généraux sont partagés entre différentes pompes ou sont spécifiques à la pompe. Par exemple, peut-être que les interactions d'acides aminés qui stabilisent la structure de la pompe pourraient être ciblées par les efforts de développement de médicaments pour bloquer l'assemblage ou le fonctionnement de la pompe, rendant ainsi à nouveau efficaces les antibiotiques aujourd'hui disparus.