Bio-ingénierie perturbatrice – changer la façon dont les cellules interagissent les unes avec les autres. Crédit :Shutterstock
Des chercheurs du MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine ont développé une nouvelle plateforme basée sur la technologie révolutionnaire CRISPR/Cas9, modifier la façon dont les cellules humaines répondent aux signaux externes, et offrent de nouvelles opportunités pour arrêter le développement des cellules cancéreuses.
Les cellules surveillent constamment l'environnement qui les entoure et sont programmées pour répondre aux signaux moléculaires de leur environnement de différentes manières - certains signaux peuvent inciter les cellules à se développer, certains conduisent au mouvement cellulaire et d'autres initient la mort cellulaire. Pour qu'une cellule reste en bonne santé, ces réponses doivent être finement équilibrées. Il a fallu à l'évolution plus de deux milliards d'années pour régler ces réponses et orchestrer leur interaction dans chaque cellule humaine. Mais et si nous pouvions modifier la façon dont nos cellules réagissent à certains aspects de leur environnement ? Ou les faire réagir à des signaux qui ne provoqueraient normalement pas de réaction ? Une nouvelle recherche publiée par des scientifiques de l'Université d'Oxford fait passer l'ingénierie cellulaire au niveau supérieur afin d'y parvenir.
Dans un article publié en Rapports de cellule , l'étudiant diplômé Toni Baeumler et le professeur agrégé Tudor Fulga, de l'Institut de médecine moléculaire MRC Weatherall, Département de médecine de Radcliffe, ont utilisé un dérivé de la technologie CRISPR/Cas9 pour recâbler la façon dont les cellules répondent aux signaux extracellulaires. CRISPR/Cas9 fait souvent la une des journaux car il permet aux chercheurs en médecine de manipuler avec précision le génome humain, ouvrant de nouvelles possibilités pour le traitement des maladies. Ces études se concentrent souvent sur la correction de gènes défectueux dans les cultures, bétail, embryons ou cellules de mammifères dans une boîte. Cependant, toutes les maladies ne sont pas causées par une erreur définie dans l'ADN. Dans des troubles plus complexes comme le diabète et le cancer, il peut être nécessaire de recâbler complètement le fonctionnement des cellules.
Les cellules sont exposées à des milliers de signaux différents - certains qu'elles ont déjà rencontrés, tandis que d'autres sont entièrement nouveaux. Les récepteurs qui détectent ces signaux font partie d'une architecture modulaire complexe créée par l'assemblage de blocs de construction comme dans une conception Lego. C'est la combinaison précise de ces « briques Lego » et la façon dont elles sont construites qui dicte la façon dont une cellule réagit à un signal donné.
Changer la façon dont les cellules interagissent les unes avec les autres. Crédit :Tudor Fulga
Plutôt que d'utiliser le système traditionnel CRISPR/Cas9, l'équipe a utilisé une version de la protéine Cas9 qui ne peut pas couper l'ADN. Au lieu, il active des gènes spécifiques, selon l'ARN guide (système de navigation) auquel il est associé. En utilisant cette approche, les chercheurs ont modifié les briques Lego pour construire une nouvelle classe de récepteurs synthétiques, et les a programmés pour initier des cascades spécifiques d'événements en réponse à une variété de signaux naturels distincts.
Alors, ce bricolage cellulaire innovant pourrait-il améliorer la santé humaine ? Pour répondre à cette question, l'équipe a cherché à reprogrammer la façon dont les cellules cancéreuses répondent aux signaux qui entraînent la production de nouveaux vaisseaux sanguins (une étape clé dans le développement du cancer). En utilisant un récepteur synthétique conçu de manière rationnelle qu'ils ont créé en laboratoire et livré dans des cellules dans un plat, l'équipe a converti une instruction pro-vaisseaux sanguins en une réponse anti-vaisseaux sanguins. Pour tester les limites du système, ils ont ensuite conçu un complexe récepteur qui répond à un signal enrichi dans l'environnement tumoral en provoquant la production simultanée de plusieurs « drapeaux rouges » (molécules effectrices) connus pour attirer et ordonner aux cellules immunitaires d'attaquer le cancer. Ces premières expériences en laboratoire ouvrent toute une gamme de possibilités pour les thérapies anticancéreuses de nouvelle génération.
Le système a également des applications potentielles pour d'autres maladies systémiques, comme le diabète. Pour démontrer ce potentiel, l'équipe a conçu un autre complexe de récepteurs capable de détecter la quantité de glucose dans l'environnement et d'accélérer la production d'insuline - l'hormone qui absorbe le glucose de la circulation sanguine. Chez les personnes diabétiques, ce mécanisme ne fonctionne pas correctement, conduisant à des niveaux élevés de glucose dans le sang. Bien loin de la clinique, les travaux suggèrent que cette technologie pourrait être utilisée pour recâbler la façon dont les cellules du corps fonctionnent.
La possibilité de modifier le génome humain a transformé la façon dont les scientifiques abordent certains de nos plus grands défis médicaux. Avec cette nouvelle technique développée à Oxford, l'équipe espère que l'ingénierie du génome ne doit pas se limiter à corriger les défauts de l'ADN, mais à modifier le fonctionnement des cellules, quelle que soit la cause première de la maladie.
