Une équipe de biologistes du développement de l'Université du Massachusetts Amherst dirigée par Dominique Alfandari, avec d'autres au MIT, rapportent dans un nouvel article qu'ils ont pour la première fois décrit comment deux facteurs de transcription qui sont "absolument essentiels pour le développement humain" sont régulés par une métalloprotéase de surface cellulaire connue sous le nom d'ADAM13. La découverte ajoute à la connaissance de la façon dont les cellules migrent dans les embryons de vertébrés, comment les cellules souches se différencient et comment les cellules cancéreuses se métastasent.

ADAM13 appartient à un groupe de protéines appelées protéases qui coupent d'autres protéines pour modifier leur fonction. Alfandari dit, « Il y a cinq ans, nous avons découvert que les métalloprotéases ADAM contrôlent l'expression des gènes dans une cellule; personne ne l'avait fait auparavant. Dans ce nouvel article, nous décrivons les détails du mécanisme par lequel la protéine ADAM13 à la surface cellulaire peut affecter l'expression des gènes dans le noyau, ce qui est remarquable."

"Nous avons découvert qu'ADAM13 doit fonctionner avec une série d'autres protéines et deux facteurs de transcription, tfap2- et arid3a. Nous avons décrit chaque étape qu'ils franchissent et comment ils sont modifiés pour accomplir le travail. Arid3a fait la navette entre ADAM13 à la surface et les gènes dans le noyau. Nous avons vu que certains ADAM peuvent le faire, mais, par exemple, ADAM9 ne peut pas du tout le faire, " ajoute le biologiste moléculaire. Les détails apparaissent maintenant dans la ligne, revue en libre accès eLIFE .

Dans des études soutenues par l'Institut national de recherche dentaire et craniofaciale des NIH, Alfandari et ses collègues, dont la co-investigatrice Helene Cousin et le premier auteur et chercheur postdoctoral Vikram Khedgikar, sont bien connus pour suivre des cellules individuelles dans des embryons de grenouilles afin d'apprendre comment la protéase ADAM13 contrôle les protéines de la crête neurale crânienne pour former la mâchoire et le visage. La migration des cellules de la crête neurale crânienne est commune à tous les embryons de vertébrés, y compris les humains, et des défauts dans leur production ou leur migration conduisent à de graves malformations faciales.

Après de nombreuses années de ce travail, Alfandari et ses collègues entrent maintenant plus dans les détails de ce que la famille de protéines ADAM peut faire, note-t-il. « Ce qui est excitant, c'est que nous avons montré que l'ADAM13, qui est l'un des plus de 30 membres de cette famille, contrôle deux facteurs de transcription essentiels qui se lient à l'ADN pour activer les gènes."

Il explique que l'arid3a chez l'homme contrôle les décisions relatives au destin des cellules, C'est, il dirige les cellules souches non engagées à se différencier d'un état naïf à une cellule qui connaît son travail. Dans ce rôle, arid3a peut être considéré comme un "facteur anti-cellules souches, " parce que cela empêche la cellule souche de rester naïve. Alfandari plaisante, "Cela chasse les enfants de la maison et les oblige à aller à l'école et à apprendre un métier."

Un rôle particulier d'arid3a en forçant la cellule à se spécialiser a des implications pour le cancer, il ajoute. Lorsque les cellules se différencient, elles cessent souvent de se diviser; ils font rarement les deux. En forçant la différenciation, arid3a supprime la division cellulaire. Il explique, « Dans une tumeur, cela signifie qu'arid3a force les cellules tumorales à rester en place et à travailler plutôt que de se diviser. Ils sont plus bénins, tendance à rester en place et à ne pas métastaser." Ainsi, le pronostic pour un patient avec une tumeur qui contient beaucoup d'arid3a est meilleur que celui qui a peu d'arid3a, car avec moins, ils prolifèrent davantage.

Alfandari ajoute, "Peut-être que cela peut nous donner un nouvel outil pour contrôler les tumeurs, si vous pouvez contrôler l'activité ADAM depuis l'extérieur de la cellule, vous pouvez également contrôler arid3a. C'est à long terme, Je rêve de ce qui pourrait arriver. On ne sait pas encore si l'ADAM peut jouer un rôle de cette manière dans la lutte contre le cancer, mais c'est une nouvelle possibilité."

Quant à tfap2-, dans toutes les espèces étudiées jusqu'à présent, il contrôle les cellules à la frontière de la plaque neurale de l'embryon, qui forment ensuite tous les organes sensoriels de l'audition, vue et odorat, plus toutes les structures cranio-faciales, donc "tfap2- définit à peu près ce groupe de cellules au cours de l'évolution des vertébrés, " précise le directeur du laboratoire.

"Pour notre travail, cela est très important car cela nous aide à comprendre comment les cellules de la crête neurale acquièrent leur spécialisation et apprennent comment et où se déplacer. Cela suggère également que les protéines ADAM dans d'autres types de cellules peuvent réguler des processus similaires."

Le biologiste moléculaire dit qu'ADAM13 a été considéré comme « un acteur discret, on ne pensait pas que c'était critique." En effet, il considère les protéines ADAM comme un mécanisme de réglage fin, comme l'entraîneur en marge d'un match de football. "Si vous perdez l'entraîneur, l'équipe peut continuer à fonctionner même si elle est moins efficace. Si un embryon manque ADAM13, il peut survivre, mais avec des malformations congénitales."

Cependant, les facteurs de transcription arid3a et tfap2- sont bien plus importants, plus proche d'un quart-arrière. "Si vous perdez le quart-arrière, l'équipe ne peut pas continuer, " dit-il. " Si vous avez perdu arid3a et tfap2-alpha, ceux-ci sont absolument essentiels pour l'embryon et sans eux, il ne peut pas survivre."

À l'avenir, Alfandari dit, son laboratoire continuera à définir les parties d'ADAM13 et d'arid3a qui communiquent entre elles et comment arid3a fait la navette entre l'ADAM à la surface cellulaire et les gènes dans le noyau. "Notre objectif est de comprendre les séquences protéiques spécifiques qui contrôlent arid3a, " note-t-il. " Cela prendra encore cinq ans. "