L'activité catalytique d'une enzyme appelée Set1A - une protéine essentielle à la viabilité des cellules souches embryonnaires (CSE) - n'est pas requise pour l'auto-renouvellement des CSE, selon une étude de Northwestern Medicine publiée dans la revue Gènes et développement .

Les résultats fournissent de nouvelles informations importantes sur Set1A, une sous-unité du complexe protéique COMPASS impliquée dans les troubles du développement et certains cancers.

« Cela a surpris tout le monde dans le laboratoire, " a déclaré Christie Sze, un doctorant de cinquième année dans le programme d'études supérieures Driskill de Feinberg en sciences de la vie, et le premier auteur de l'étude. "C'est une découverte inattendue :même si cette protéine est absolument importante pour les cellules souches embryonnaires, sa fonction principale ne l'est pas."

L'étude a également démontré que la fonction catalytique est nécessaire, cependant, lors de la différenciation ESC, selon l'auteur principal Ali Shilatifard, Doctorat, le professeur Robert Francis Furchgott et titulaire de la chaire de biochimie et de génétique moléculaire.

Set1A est l'un des six membres de la famille d'enzymes COMPASS chez l'homme. Ces protéines, qui ont été identifiés pour la première fois par Shilatifard en 2001, se sont depuis avérés être au cœur de l'expression des gènes grâce à leur rôle dans la mise en œuvre de la méthylation à un emplacement d'histone appelé H3K4.

Set1A semble être particulièrement important; contrairement aux autres membres de COMPASS, les cellules souches embryonnaires sans Set1A sont incapables de survivre. Plus loin, le dysfonctionnement de Set1A a déjà été lié à des troubles du développement, comme la schizophrénie, et certains cancers.

Bien qu'il soit clair que l'enzyme elle-même est essentielle au développement, si cela était dû à l'activité principale de la méthylase de Set1A n'a pas été compris.

Dans l'étude actuelle, en utilisant un modèle de cellules souches embryonnaires de souris, Sze a spécifiquement ciblé le domaine SET de Set1A, la partie de la protéine responsable de son activité catalytique, avec l'outil d'édition de gènes CRISPR.

Les scientifiques ont découvert qu'après avoir supprimé le domaine fonctionnel de Set1A, rendant l'enzyme incapable de mettre en œuvre la méthylation, les cellules souches embryonnaires survivaient encore, sans effet sur la prolifération et l'auto-renouvellement.

Dans la deuxième partie de l'étude, Sze a étudié les CES mutantes au cours de la différenciation, et a démontré que l'activité catalytique de Set1A était en effet requise pour une différenciation normale de l'ESC.

"Cela veut dire que dans les cellules souches embryonnaires, La méthylation de H3K4 par Set1A n'est pas importante, mais dans la différenciation c'est, " dit Shilatifard, également professeur de pédiatrie et membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de la Northwestern University. « Cela soulève la question :quelle est la particularité de la méthylation de l'histone H3K4 pendant la différenciation ? Et quelle est la fonction de l'ensemble de la protéine Set1A qui est indépendante de sa fonction catalytique ? »

Aller de l'avant, le laboratoire Shilatifard étudiera d'autres aspects de Set1A, afin de découvrir en quoi l'enzyme elle-même est essentielle pour les cellules souches embryonnaires, si ce n'est pas sa fonction catalytique. Les résultats pourraient aider à faire progresser la compréhension du développement du cancer.

"La famille COMPASS est fortement mutée dans le cancer. Bien que cette étude soit d'un aspect développemental, pour comprendre le cancer, vous devez comprendre les fonctions normales de la protéine, " a déclaré Sze. "Notre laboratoire continue d'en apprendre de plus en plus sur chacun de ces membres de la famille, et comment ils jouent un rôle dans la maladie."

Dans une constatation supplémentaire, les données de l'étude suggèrent également que Set1A est responsable de l'activation des gènes bivalents, importants pour la régulation des processus de développement clés, au cours de la différenciation. Le laboratoire avait précédemment démontré qu'une autre enzyme COMPASS, appelé MLL2, est important pour cette activation à l'état d'auto-renouvellement; la présente étude suggère qu'il y a un changement de responsabilités entre les deux enzymes au cours des différentes étapes.