Le facteur de croissance des hépatocytes (HGF) est une protéine qui agit comme un facteur de croissance cellulaire. En se liant à sa protéine réceptrice MET sur la membrane cellulaire, il exerce ses fonctions physiologiques telles que la prolifération et la migration des cellules, ainsi que la réparation et la régénération des tissus. Pour un tissu cancéreux cependant, puisqu'il favorise l'invasion et la survie des cellules cancéreuses, il peut jouer un rôle dans les métastases cancéreuses et l'acquisition d'une résistance aux médicaments anticancéreux. Le HGF existe sous une forme précurseur, HGF inactif, dans divers tissus, mais le précurseur n'est converti en HGF actif qu'au voisinage des cellules cancéreuses. A cause de cette raison, des molécules qui détectent/inhibent sélectivement le HGF actif sont hautement souhaitables mais n'ont pas été décrites jusqu'à présent.

Des médicaments à cible moléculaire qui inhibent sélectivement des molécules spécifiques ont été développés et utilisés pour le traitement du cancer et d'autres maladies. Entre autres, les anticorps présentent une spécificité élevée vis-à-vis de leurs molécules cibles, mais l'un de leurs inconvénients est leur coût très élevé. D'autre part, les drogues synthétiques sont beaucoup moins chères car elles peuvent être synthétisées chimiquement mais leur spécificité vis-à-vis de leurs molécules cibles n'est pas élevée. Récemment, beaucoup d'attention a été accordée aux peptides macrocycliques, qui peuvent présenter une spécificité de cible aussi élevée que les anticorps et pourtant peuvent être disponibles par synthèse chimique.

L'équipe de recherche collaborative actuelle de cinq institutions, dont l'Université de Kanazawa, a découvert avec succès un peptide macrocyclique, HiP-8, qui se lie à la forme active du HGF pour inhiber son activité, en utilisant la méthode PaPID. HiP-8 est un peptide macrocyclique composé de 12 résidus d'acides aminés dans une géométrie en forme d'anneau (Figure 1), se liant au HGF actif avec une très grande affinité et inhibant la liaison du HGF à son récepteur, MET (Figure 1).

En outre, afin d'élucider l'interaction fonctionnelle entre HiP-8 et HGF, cette étude a utilisé la microscopie à force atomique à grande vitesse (HS-AFM) développée à l'Université de Kanazawa, qui permet de visualiser la dynamique et la morphologie des molécules biologiques (Figure 2). Cette enquête a montré avec succès que, tandis qu'une molécule de HGF active a présenté un comportement dynamique, lors de la liaison de HiP-8, la dynamique moléculaire du HGF était fortement inhibée. Cette nouvelle découverte montre que la nature hautement dynamique d'une molécule de protéine était inhibée par une petite molécule.

Plus loin, analyse d'images par tomographie par émission de positons (TEP) et HiP-8 radiomarqué administrée à des souris xénogreffées avec du tissu humain de cancer du poumon, suggèrent une application possible de HiP-8 au diagnostic du cancer. HiP-8 sélectivement accumulé dans les tissus cancéreux avec HGF actif (Figure 3), suggérant que HiP-8 devrait être utile comme sonde pour le diagnostic par imagerie TEP. Puisque HiP-8 inhibe l'activité du HGF, il pourrait également être utilisé comme médicament moléculaire anticancéreux ciblé sélectif pour le HGF actif.

Les résultats de la présente étude devraient conduire au développement de nouvelles méthodes de diagnostic TEP avec le radiotraceur HiP-8, un peptide macrocyclique. HiP-8 est une molécule candidate d'un nouveau médicament à ciblage moléculaire qui inhibe sélectivement uniquement le HGF actif.