Sept millions de personnes meurent chaque année de maladies liées au tabagisme, selon l'Organisation mondiale de la santé, le nombre annuel de morts devrait atteindre huit millions d'ici 2030.

Malgré l'objectif de l'OMS d'éliminer progressivement l'usage du tabac d'ici 2040, le tabagisme reste l'un des plus grands problèmes de santé publique dans le monde, les pays à revenu faible à intermédiaire représentant environ 80 pour cent des 1,1 milliard de fumeurs dans le monde.

Pour faire face à cette menace sanitaire majeure, il est difficile de trouver des thérapies de sevrage tabagique qui soient à la fois peu coûteuses (et donc largement accessibles) et qui aident efficacement les fumeurs à gérer puis à vaincre leur dépendance.

Actuellement, il existe deux médicaments qui offrent une approche connexe au sevrage tabagique. Le premier d'entre eux est la cytisine, un produit naturel extrait de graines de cytise et commercialisé sous le nom de Tabex, utilisé pour le sevrage tabagique en Europe centrale et orientale depuis plus de 50 ans. L'autre est la varénicline (une structure chimique liée à la cytisine) qui est disponible dans le monde entier sous le nom de Chantix ou Champix. Les deux médicaments agissent par stimulation sélective des récepteurs nicotiniques du cerveau de telle sorte que le fumeur reçoive une partie mais pas la totalité de la récompense du tabagisme, de sorte que, heures supplémentaires, ils peuvent gérer le sevrage pour éradiquer leur dépendance au tabac.

Cependant, la varénicline et la cytisine activent d'autres récepteurs dans le cerveau qui peuvent être liés à divers effets secondaires. Par conséquent, l'identification de médicaments plus sélectifs qui offrent aux fumeurs une thérapie améliorée encouragerait une plus grande adhésion de l'utilisateur final et conduirait à une augmentation des taux d'abandon.

Des chercheurs de l'Université de Bristol, en partenariat avec des collègues des universités de Bath, Oxford Brookes et Milan, ont examiné la chimie et la pharmacologie de l'un de ces médicaments, à savoir la cytisine (Tabex). Spécifiquement, l'équipe de chimistes synthétiques et computationnels, et les pharmacologues et les neuroscientifiques ont examiné des moyens robustes de cibler et de modifier des parties spécifiques de la structure chimique de la cytisine. Ils le font en commençant par la cytisine elle-même, qui offre un certain nombre d'avantages importants, et cela a conduit à de nouvelles molécules qui montrent une plus grande sélectivité pour ces récepteurs clés activés par la nicotine tout en fournissant la stimulation partielle nécessaire (récompense) requise par les fumeurs pour faire face aux envies de fumer.

En utilisant des méthodes de simulation numérique développées à l'aide des installations de calcul haute performance de Bristol, les chercheurs ont également expliqué comment la structure chimique modifiée détermine les profils biologiques de ces nouvelles variantes de la cytisine pour fournir la différenciation améliorée qu'ils ont observée. Plus long terme, et avec d'autres recherches, ce travail a le potentiel de produire une nouvelle thérapie de sevrage tabagique basée sur la cytisine qui, grâce à une meilleure conformité, peut conduire à des taux d'abandon plus élevés et plus soutenus.

Tim Gallagher, Professeur de chimie organique à l'Université de Bristol, a déclaré:"Nous avions auparavant fabriqué certaines de ces molécules par d'autres voies, mais la faible efficacité de cette chimie a sérieusement limité ce que nous pouvions faire. Nous pouvons maintenant générer facilement nos molécules qui offrent des thérapies plus efficaces, ainsi que des sondes biologiques que nous et d'autres utiliserons pour comprendre certaines des questions fondamentales associées à l'activation des récepteurs."

Adrien Mulholland, Professeur de chimie à l'Université de Bristol, a déclaré : « Ce travail montre comment la simulation informatique et l'expérience travaillant ensemble peuvent identifier de nouvelles aides potentielles au sevrage tabagique et peuvent faire une réelle différence. Cela ouvre également de nouvelles façons d'aborder ces récepteurs de manière très spécifique, et comprendre comment ils fonctionnent.

Susan Wonnacott, Professeur de neurosciences à l'Université de Bath, a ajouté : « La manipulation de l'activité biologique des ligands pour donner une plus grande spécificité aux récepteurs de nicotine de haute affinité est une exigence clé pour un sevrage tabagique efficace. Avoir la chimie pour y parvenir, et la modélisation informatique pour comprendre le mécanisme, paves the way for the generation of novel therapeutics by rational drug design."

This research had additional support from Achieve Life Sciences (ALS), a pharmaceutical company specialising in cytisine as a smoking cessation aid.

"This is a first but very significant step towards targeted therapeutics and we have built a fantastic multidisciplinary team to pursue this problem, " added Professor Gallagher. "We are now working on new and emerging aspects of this project, and that will include exploring, in partnership with ALS, the full potential of these ligands as therapeutic agents."