Des chercheurs de l'Université d'Aarhus remettent en question l'une des pierres angulaires de la biochimie, l'équation de Michaelis-Menten. Ils montrent que de nombreuses enzymes dans les voies de signalisation sont indépendantes de la concentration du substrat, parce que le substrat est physiquement connecté à l'enzyme. Avec ces résultats, il sera peut-être un jour possible de développer des médicaments qui ciblent non seulement l'enzyme, mais aussi affecter la façon dont il est connecté à son substrat.

Les cellules envoient des signaux via des cascades enzymatiques, où une enzyme passe le signal à la suivante. Dans de telles cascades, il est crucial que l'enzyme reconnaisse les bons substrats pour s'assurer que, par exemple, une hormone active les bonnes activités cellulaires. Protéines kinases, les enzymes dans de telles cascades, ne sont généralement pas suffisamment spécifiques en eux-mêmes, et donc ils s'appuient sur d'autres protéines pour les connecter physiquement aux bons substrats.

"Actuellement, nous décrivons les enzymes de signalisation avec des équations développées pour les enzymes métaboliques, " explique Magnus Kjærgaard. " Les enzymes métaboliques qui produisent de l'énergie pour notre corps, par exemple, besoin de traiter de nombreux substrats par minute. En revanche, les enzymes de signalisation agissent comme des commutateurs, et souvent, il suffit de convertir un seul substrat pour avoir un effet. Par conséquent, les équations développées pour décrire les enzymes métaboliques sont moins pertinentes pour les enzymes de signalisation."

Depuis plus de cent ans, les biochimistes ont décrit l'activité des enzymes en utilisant l'équation de Michaelis-Menten, qui décrit comment l'activité augmente avec l'augmentation de l'équation du substrat. Lorsque l'enzyme est connectée à son substrat, peu importe la quantité de substrat présente. Au lieu, la vitesse de la réaction dépend de la façon dont l'enzyme est connectée au substrat et donc de la molécule connecteur. Jusqu'à maintenant, nous n'avons eu aucune description de la façon dont la structure de telles molécules affectait les réactions enzymatiques.

"Normalement, la question à laquelle vous essayez de répondre est de savoir quelle forme de graphique décrit l'activité enzymatique. Nous avions un problème beaucoup plus fondamental, " dit le premier auteur Mateusz Dyla. " Que devrions-nous mettre sur l'axe X au lieu de la concentration ? "

Les molécules de connexion contrôlent la signalisation cellulaire

Les auteurs ont créé un système modèle où ils pourraient modifier la connexion entre l'enzyme et le substrat. Ils l'ont utilisé pour mesurer comment la longueur d'un connecteur flexible affecte le premier cycle de catalyse par l'enzyme, qui s'est déroulé en quelques millisecondes. Finalement, ils ont abouti à une équation qui décrit comment la vitesse de l'enzyme dépend de la connexion entre l'enzyme et le substrat. Cette équation suggère que les molécules de connexion jouent un rôle négligé dans le contrôle de la signalisation cellulaire.

La connexion entre l'enzyme et le substrat affecte également les substrats que l'enzyme préfère. Des substrats qui se ressemblent peuvent être très différents lorsque l'enzyme ne traite qu'un seul substrat connecté.

"C'est comme la différence entre combien de temps il me faut pour manger un seul hot-dog, et combien de hot-dogs je peux manger sur une semaine entière, " explique Magnus. " Pendant une semaine, Je serai limité par la vitesse à laquelle je peux digérer les hot-dogs. Cela n'a rien à voir avec le temps qu'il faut pour manger le premier hot-dog. Par conséquent, les deux types de mesures donnent des résultats différents. Si vous voulez comprendre les commutateurs kinase, vous devez vous concentrer sur le premier tour de catalyse."

À long terme, cela peut avoir des implications pour le développement de médicaments ciblant les kinases dans, par exemple, cancer. Mateusz explique :« Nous espérons qu'un jour il sera possible de fabriquer des médicaments qui ciblent non seulement l'enzyme, mais aussi cibler la façon dont il est connecté à son substrat."

Les résultats ont été publiés dans la revue internationale PNAS .