Les stratégies d'intervention guidées par fluorescence peuvent améliorer les thérapies standard pour détecter et traiter les tumeurs microscopiques afin de prévenir ainsi une récidive mortelle. Les biologistes du cancer ont fait d'énormes progrès en photoimmunothérapie et en nanotechnologie pour traiter les métastases, bien que les effets de ces techniques soient limités par des effets hétérogènes.
Dans un nouveau rapport publié dans Science Advances , Barry J. Liang et une équipe de chercheurs en bioingénierie, biologie cellulaire et photomédecine de l'Université du Maryland à Baltimore, de la Harvard Medical School aux États-Unis et de la Modulight Corporation en Finlande, ont intégré trois avancées techniques pour une intervention guidée par fluorescence dans des photo- Endoscopie laser liposomique multiagent activable pour une photo-immunothérapie améliorée.
Le liposome multiagent photoactivable contenait un nanoliposome marqué avec des fluorophores pour suivre et photosensibiliser les immunoconjugués pour la photoimmunothérapie. Les chercheurs ont effectué une administration de médicaments guidée par fluorescence pendant les expériences et une dosimétrie lumineuse guidée par fluorescence pour étudier la carcinose péritonéale dans des modèles murins.
Les méthodes d'administration de médicaments guidées par fluorescence ont révélé que l'administration de médicaments améliorée par les liposomes multiagents photoactivables ciblés vers les métastases était multipliée par 14. L'équipe a combiné les méthodes interventionnelles pour faire varier la réponse au traitement pour le contrôle des tumeurs sans effets secondaires.
Les métastases péritonéales ou la résection incomplète et la résistance aux médicaments peuvent rendre le cancer de l'ovaire avancé pratiquement incurable avec les approches existantes en chirurgie et en chimiothérapie. Bien que la récidive tumorale soit presque universelle, le taux de survie à cinq ans de 30 % n'a pas changé de manière significative au cours des trois dernières décennies.
Au moment du diagnostic, jusqu'à 70 % de ces patients sont à un stade avancé. Le principal mécanisme de métastase du carcinome séreux implique le dépôt de nombreux nodules cancéreux de haut grade dans la cavité abdominale. Les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé qui subissent une intervention chirurgicale et une chimiothérapie ont obtenu une rémission complète, bien que les patientes rechutent en raison de lésions résiduelles inférieures à mm.
Bien que de tels agrégats soient difficiles à détecter, ils peuvent développer une résistance aux traitements standards. C'est pourquoi des approches radicales combinant thérapie ciblée, imagerie et surveillance devraient s'attaquer aux micrométastases résistantes aux médicaments.
Bien que la thérapie photodynamique peropératoire pour la carcinose péritonéale utilisant des photosensibilisateurs non ciblés et une combinaison de doses de lumière fixes soit sans danger pour une utilisation clinique, la technologie n'a pas encore permis d'obtenir des réponses complètes ou un contrôle tumoral à long terme en raison de l'hétérogénéité tumorale et d'un manque de spécificité lors de l'absorption. de photosensibilisant.
Dans ce travail, Liang et ses collègues ont utilisé des liposomes multiagents photoactivables ciblés (TPMAL) pour la photochimiothérapie, conçus avec des fonctionnalités de ciblage moléculaire et de suivi de la fluorescence. Les scientifiques ont intégré un système d'endoscopie laser pour faire progresser une approche à deux volets visant à garantir une thérapie photodynamique assistée par TPMAL pour une administration sûre et personnalisée des médicaments. Les résultats mettent en évidence l'efficacité et la sécurité de la photoimmunothérapie pour réduire la charge métastatique in vivo.
Activer la photoimmunothérapie en laboratoire
Pour activer la photoimmunothérapie, les scientifiques ont attaché de manière covalente cinq molécules photosensibilisatrices dérivées de la benzoporphyrine à chaque anticorps monoclonal anti-récepteur du facteur de croissance épidermique par le biais de la chimie du carbodiimide. En utilisant la chimie du clic, ils ont lié de manière covalente la photoimmunothérapie aux nanoliposomes pour synthétiser des liposomes multicouches photoactivables ciblés.
Les composés photosensibilisants immunoconjugués-nanoliposomes-carboxyfluorescéine résultants (en abrégé PIC-Nal-CF) ont montré une taille moyenne à l'échelle nanométrique avec une capacité de stockage allant jusqu'à 18 semaines. En conjuguant le composé, Liang et ses collègues n'ont pas modifié l'absorption des spectres d'émission des dérivés de la benzoporphyrine et de la carboxyfluorescéine. Ils ont noté un signal fluorescent plus fort à 700 nm provenant des conjugués et ont noté que l'activité du matériau était plus de cinq fois supérieure à celle des éléments libres.
Liang et ses collègues ont utilisé l'intralipide ; un agent de diffusion de la lumière en clinique pour la thérapie photodynamique intrapéritonéale de la carcinose péritonéale. Ils ont examiné les modifications intralipidiques et les spectres d'émission de fluorescence des conjugués de photo-immunothérapie (PIC-Nal-CF).
En utilisant 0,03 % d'encre comme absorbeur de lumière, ils ont étudié l'environnement trouble de la carcinose péritonéale, où le liquide sérosanguin de la tumeur réduisait le signal de fluorescence de la carboxyfluorescéine en benzoporphyrine, tandis que l'intralipide aidait à la surveillance de la fluorescence du composé.
L'équipe a étudié la biodistribution des composés photosensibilisants immunoconjugués-nanoliposome-carboxyfluorescéine dans un modèle murin de maladie et a détecté le composé dans la cavité péritonéale de souris pour mettre en évidence une sélectivité tumorale et une capacité de rétention améliorées.
L'équipe a évalué la biodistribution du composé théranostique en suivant les signaux de fluorescence pour indiquer leur capacité à « se bloquer » et à « co-livrer » en concevant des ratios de médicaments par rapport aux sites cibles. Par rapport aux tissus normaux, ils ont observé une accumulation accrue du composé dans les tumeurs métastatiques et ont noté des niveaux élevés d'accumulation de benzoporphyrine dans les tissus tumoraux après l'injection du composé d'intérêt.
La photoimmunothérapie est généralement limitée par une mauvaise absorption du photosensibilisateur par les cellules tumorales. L'équipe a étudié si le photosensibilisateur et les nanoliposomes associés à l'irinotécan (PIC-Nal-IRI) pouvaient améliorer l'administration d'immunoconjugués de benzoporphyrine seuls.
Après 24 heures d'injection intrapéritonéale, les animaux traités avec les conjugués ont présenté la plus forte accumulation de signal de fluorescence de la benzoporphyrine dans les régions tumorales avec de faibles signaux dans tous les tissus sains. Les conjugués médicamenteux présentaient les ratios tumeur/tissu normal les plus élevés. L'équipe a également étudié l'administration peropératoire de médicaments guidée par fluorescence dans différents modèles animaux.
De cette manière, Liang et ses collègues ont examiné l’utilisation de la thérapie photodynamique comme stratégie thérapeutique prometteuse pour la carcinose péritonéale. Le cancer de l'ovaire est une tumeur maligne gynécologique mortelle aux États-Unis, avec un taux de survie à cinq ans de la maladie de stade 1 de 92 %, bien qu'avec un diagnostic de 75 % des patientes à des stades avancés et des options de traitement limitées pour avoir un impact sur le taux de survie global.
La thérapie photodynamique offre une stratégie thérapeutique prometteuse pour la carcinose péritonéale. La photoimmunothérapie est une version ciblée du procédé introduit en 1983 pour améliorer la sélectivité tumorale dans des sites complexes tels que la cavité péritonéale.
La méthode peut produire des espèces réactives cytotoxiques de l'oxygène pour tuer les cellules cancéreuses et activer des réponses immunitaires antitumorales locales et systémiques sous des doses appropriées de lumière et de photosensibilisant.
Les liposomes multiagents photoactivés ciblant le cancer développés dans ce travail peuvent être co-administrés avec des immunoconjugués photosensibles et des colorants à la carboxyfluorescéine ou une chimiothérapie à l'irinotécan pour explorer la dynamique d'une stratégie idéale de traitement du cancer pour l'administration et le traitement de médicaments en fournissant un aperçu des mécanismes sous-jacents du système immunitaire antitumoral. réponses aux composés de photoimmunothérapie.
Plus d'informations : Barry J. Liang et al, Photoimmunothérapie guidée par fluorescence utilisant une nanotechnologie ciblée et ML7710 pour gérer la carcinose péritonéale, Science Advances (2023). DOI :10.1126/sciadv.adi3441
Willemien J. van Driel et al, Chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique dans le cancer de l'ovaire, New England Journal of Medicine (2018). DOI :10.1056/NEJMoa1708618
Informations sur le journal : Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre , Progrès scientifiques
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