Les chercheurs proposent une nouvelle stratégie pour améliorer l’efficacité de l’administration nanothérapeutique dans les tumeurs
Les NP forment des pools sous-endothéliaux au niveau des jonctions endothéliales des tumeurs. un , Images de microscopie stéréoscopique de tumeurs du carcinome mammaire murin 4T1 dans l'oreille de souris. b , images IVM montrant des pools NP (flèche blanche) dans des tumeurs 4T1 après intraveineuse. injection de 1,1′-dioctadécyl-3,3,3′,3′-tétraméthylindodicarbocyanine, sel de 4–chlorobenzènesulfonate (DiD) marqué au PEG-b -NP polymères PLGA. c , Quantification du nombre et des diamètres des pools de NP dans différents modèles de tumeurs (c'est-à-dire les tumeurs ectopiques 4T1, MC38 et Panc02, et le cancer du sein orthotopique PDX, les tumeurs MC38 et Panc02) (n = 3 échantillons biologiquement indépendants). d , Le nombre de pools de NP dans les tumeurs 4T1 de souris après injection de CPT, de dextrane, de NP (~ 90 nm), de liposomes DOPC (~ 120 nm) et de microparticules (MP ; 2–5 μm) marqués par fluorescence (n = 3 échantillons biologiquement indépendants). e , Z des piles composées de tranches d'images individuelles de tumeurs 4T1 (à gauche) ont été compilées et restituées en reconstructions 3D (à droite) pour l'analyse du positionnement spatial des pools de NP. CE, cellule endothéliale. f , images IVM et reconstructions 3D de pools NP et de cellules endothéliales marquées par CD31, montrant que les pools NP étaient situés aux jonctions cellule-cellule endothéliale. g , Analyse du positionnement spatial des pools de NP sous-endothéliales dans Actb–EGFP souris reporter fluorescentes porteuses de tumeurs MC38. Les images montrent que les pools étaient situés du côté abluminal des cellules endothéliales et se produisaient au niveau des espaces jonctionnels endothéliaux. h , images IVM montrant des pools de NP sous-endothéliales dans des tumeurs 4T1 de souris après des traitements avec du PBS (injection i.t., Ctrl) ou de l'histamine (i.t., 1,65 mg kg
–1
). Nombre de pools NP par mm
2
vaisseau dans les tumeurs 4T1 de souris après traitement à l'histamine (n = 3 échantillons biologiquement indépendants). P = 6,2 × 10
−5
. je , Modifications de l'intensité de fluorescence des NP dans les pools de NP individuels et traces d'intensité de fluorescence de l'extravasation de NP du pool au fil du temps (n = 3 échantillons biologiquement indépendants). Les images présentées sont représentatives d'au moins trois expériences indépendantes. Données en c , d et h sont présentés sous forme de moyenne ± s.d. Les différences significatives ont été évaluées à l'aide d'un test t- bilatéral non apparié de Student. tester (h ). Crédit :Nanotechnologie naturelle (2023). DOI :10.1038/s41565-023-01498-w
Une équipe dirigée par le professeur Wang Yucai et le professeur associé Jiang Wei de l'Université des sciences et technologies de Chine (USTC) de l'Académie chinoise des sciences (CAS) a révélé le mécanisme par lequel les membranes basales vasculaires (BM) de la tumeur bloquent les nanoparticules ( NPs) pour la première fois et a développé une stratégie immuno-pilotée pour augmenter la pénétration des NP à travers la barrière BM. Leurs travaux ont été publiés dans Nature Nanotechnology. .
Les recherches antérieures sur le transport nanothérapeutique du système vasculaire vers la tumeur dépendaient principalement de l'effet amélioré de perméabilité et de rétention (EPR), selon lequel les NP peuvent traverser la barrière endothéliale vasculaire de la tumeur, la dernière défense contre la pénétration des NP, en exploitant la haute perméabilité des NP. vaisseaux tumoraux. Cependant, des essais cliniques ont découvert que les NP ne transportent qu'environ 0,7 % des médicaments dans la tumeur, ce qui suggère d'autres mécanismes susceptibles d'entraver la pénétration des NP.
Pour faire la lumière sur ce mécanisme sous-estimé, l'équipe a utilisé une microscopie intravitale non invasive en plusieurs étapes et a révélé que la BM qui entoure les cellules endothéliales et les cellules murales des vaisseaux tumoraux entrave gravement l'extravasation des NP, formant des pools de NP périvasculaires dans le vide sous-endothélial.
Après avoir analysé avec précision le positionnement spatial, la microstructure et les causes des pools de NP, l'équipe a en outre découvert que la dégradation enzymatique de la BM pourrait réduire considérablement le pool de NP, augmentant ainsi l'efficacité du transport de la nanomédecine. Sur la base de cette découverte, l'équipe a développé une stratégie immunomotrice en utilisant les enzymes protéolytiques localisées libérées par les leucocytes inflammatoires pour créer une fenêtre temporaire sur la BM, permettant une libération explosive de NP profondément dans la tumeur, améliorant ainsi considérablement l'enrichissement des nanomédicaments et l'effet thérapeutique.
L'étude propose non seulement une nouvelle stratégie de transport de nanomédecine distincte de l'EPR, mais fournit également un nouveau support théorique pour l'application des nanothérapeutiques dans le cancer, faisant progresser la compréhension du mécanisme de transport transvasculaire des NP.
Plus d'informations : Qin Wang et al, Briser la barrière de la membrane basale pour améliorer l'administration nanothérapeutique des tumeurs, Nature Nanotechnology (2023). DOI :10.1038/s41565-023-01498-w
Informations sur le journal : Nanotechnologie naturelle
Fourni par l'Université des sciences et technologies de Chine
