James Dahlman et Phil Santangelo contribuent à définir une ère en évolution dans la médecine, une ère dans laquelle l'acide ribonucléique messager - l'ARNm - peut être délivré directement aux cellules pour lutter contre la maladie. Et leur dernière étude révolutionnaire pourrait ouvrir la voie à des découvertes thérapeutiques plus rapides.

Bien avant que la pandémie de COVID-19 ne braque les projecteurs sur les vaccins à base d'ARNm, ces deux chercheurs du département Wallace H. Coulter de génie biomédical de Georgia Tech et de l'Université Emory combinaient leurs compétences distinctes pour tirer parti du potentiel clinique de l'ARNm.

"Notre travail est très compatible", a déclaré Dahlman, professeur agrégé et professeur en début de carrière de la Fondation McCamish. "Le laboratoire de Phil conçoit et fabrique de l'ARNm de très haute qualité, et mon laboratoire développe les nanoparticules lipidiques pour le délivrer."

Les thérapies à base d'ARNm ou d'ADN sont prometteuses pour traiter de nombreuses maladies, a expliqué Santangelo, professeur à Coulter BME, "mais elles ne sont pas très utiles si elles ne peuvent pas aller là où elles doivent aller. Si vous faites du fret, ce qui est essentiellement ce que nous faisons dans mon laboratoire, vous avez besoin de livraison, donc James et moi avons une collaboration très naturelle."

Leur partenariat, qui a débuté lorsque Dahlman est arrivé à Georgia Tech en 2016, produit régulièrement des résultats publiés dans des revues à fort impact et recueille de généreuses subventions de recherche d'agences fédérales, notamment les National Institutes of Health (NIH) et la Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA). ).

Cela inclut un flux récent d'articles de pointe :deux dans Nature Biomedical Engineering (à partir d'octobre 2021, et une étude à paraître) ainsi que leur dernière publication, publiée le 7 février dans Nature Nanotechnology.

"Nous signalons un système de codes-barres amélioré qui rendrait les études précliniques sur les nanoparticules animales plus prédictives, accélérant ainsi le développement de thérapies à base d'ARN", a déclaré Dahlman.

Il y a plusieurs années, Dahlman et ses collaborateurs ont développé une technique appelée "codage à barres ADN", qui permet le dépistage rapide et simultané de plusieurs de ses véhicules de livraison sur mesure, appelés nanoparticules lipidiques, ou LNP. Les scientifiques insèrent des extraits uniques d'ADN dans différents LNP, qui sont injectés à des souris. Le séquençage génétique est ensuite utilisé pour déterminer quels codes-barres ont atteint quelles cibles spécifiques.

Le nouveau système décrit dans Nature Nanotechnologie va encore plus loin dans le processus de sélection.

"Les nanoparticules lipidiques sont généralement développées chez la souris, mais lorsque vous les transférez dans une autre espèce, comme un primate non humain - parce que c'est la progression naturelle, un primate ressemble plus à un humain - elles ne fonctionnent souvent pas aussi bien", a déclaré Santangelo. a dit. "Quand ils ne le font pas, vous devez revenir en arrière et faire des ajustements."

Et si vous pouviez rationaliser le processus ?

Les gènes qui affectent la livraison de LNP varient entre les espèces précliniques et les humains, bien que l'étendue de ces différences soit inconnue car les études comparant la livraison de nanoparticules entre les espèces ont été très difficiles à réaliser. Jusqu'ici. Pour accélérer ce processus, les chercheurs ont développé un nouveau système de test qu'ils appellent Species Agnostic Nanoparticle Delivery Screening, ou SANDS.

À l'aide de SANDS, l'équipe a comparé l'administration simultanée de nanoparticules dans des cellules de souris, de primates et d'humains vivants, le tout dans des souris spécialement conçues.

"Nous pouvons en fait mettre le même groupe de nanoparticules dans les trois et comparer la livraison entre les espèces", a déclaré Dahlman. "Nous avons trouvé ce à quoi vous pouviez vous attendre :la livraison dans les cellules de primate prédisait très bien comment se passerait la livraison dans les cellules humaines, alors que les cellules de souris étaient moins prédictives."

Contrairement au système de codes à barres précédent, qui fonctionnait bien dans les cellules de souris, SANDS avait besoin d'un autre type de marqueur pour le dépistage, une molécule appelée ARNm rapporteur. Le laboratoire de Santangelo en a développé un, "et il contourne essentiellement les limites de l'ancien système", a-t-il déclaré. "Nous pouvons maintenant cribler de nouvelles nanoparticules lipidiques chez la souris avec des cellules de primate et humaines."

Le SANDS facilite déjà d'autres études pour l'équipe de recherche.

À l'avenir, Dahlman et Santangelo pensent qu'une compréhension plus approfondie des différents mécanismes à l'origine de l'administration dans les cellules de souris et d'autres cellules se traduira par un processus de sélection plus efficace des LNP, rendant les études précliniques sur les nanoparticules plus prédictives et accélérant le développement de thérapies à base d'ARN. /P>

Ce sentiment de créer un élan a été une sorte de thème pour le partenariat Dahlman-Santangelo depuis ses débuts. Dahlman se souvient avoir passé des entretiens chez Georgia Tech et Emory et avoir été immédiatement impressionné lorsqu'il a rencontré Santangelo.

"Je lui ai expliqué ma vision du codage à barres, et il l'a immédiatement comprise ; il m'a expliqué sa vision pour améliorer les charges utiles, et j'ai immédiatement compris cela", a déclaré Dahlman. "Vous pourriez avoir la meilleure nanoparticule au monde, mais si vous n'y mettez pas d'ARNm optimisé, cela ne servira à rien."

Ils ont immédiatement reconnu la valeur et la nécessité d'une collaboration, notamment parce que, comme l'a dit Santangelo, "c'est une période extrêmement compétitive dans la recherche sur l'ARNm."

Le rythme de leur travail reflète cela aussi. Leur étude d'octobre en Nature Biomedical Engineering ont rapporté le développement d'un LNP conçu spécifiquement pour être délivré par un nébuliseur dans les poumons. Dans leurs expériences, il a délivré avec succès de l'ARNm thérapeutique et protégé des souris d'une grippe mortelle. Plusieurs autres articles sont sur le point d'être publiés.

Et il y a des travaux qui seront bientôt financés par le programme Wellcome Leap qui comprend un projet axé sur les anticorps codés par ARNm pour le poumon. Ils développent également ce qui pourrait changer la donne dans le domaine des vaccinations - ce que Santangelo a décrit comme "un nouveau type d'approche qui a beaucoup de potentiel :l'idée de base est d'avoir la capacité de vacciner contre de nombreux agents pathogènes à la fois". /P>

En fin de compte, cependant, cela revient à avoir le meilleur véhicule pour livrer la puissante charge utile; vous ne pouvez pas vraiment avoir l'un sans l'autre. Le partenariat de recherche Dahlman-Santangelo est également complémentaire à d'autres égards, le laboratoire de Dahlman effectuant une grande partie du séquençage et le laboratoire de Santangelo effectuant une grande partie de l'imagerie.

"Cela signifie que nous pouvons rédiger des articles beaucoup plus complets", a déclaré Santangelo. "Il comprend toutes les données, et il peut avoir un séquençage, il peut avoir une imagerie, il a des cargaisons fantaisistes, il a une livraison cool. Vous assemblez toutes ces pièces et vous avez un joli paquet." + Explorer plus loin

Les coquilles du virus de la grippe pourraient améliorer la livraison de l'ARNm dans les cellules