Au ralenti extrême, une molécule de médicament entrant dans un récepteur cellulaire ressemblerait un peu à une capsule spatiale Soyouz amarrée à la Station spatiale internationale. Ça freinerait ici, stimuler là-bas; tourner, traduire et ensuite, avec une légère secousse, verrouiller en place.

En temps réel, les grosses molécules interagissent à la vitesse de la nanoseconde, pratiquement instantanément, ce qui les rend presque impossibles à regarder. Mais les scientifiques sont sur le point de pouvoir observer leurs mouvements, jeu par jeu, grâce au nouveau réglage fin d'un instrument à l'échelle atomique par les ingénieurs du Georgia Institute of Technology.

L'avancement pourrait un jour aider les chercheurs à comprendre pourquoi certains médicaments fonctionnent bien et d'autres moins, et mesurer les détails sur le fonctionnement de la vie à leur racine.

Les forces atomiques vues clairement

L'amélioration fonctionne en ajoutant soigneusement un bruit blanc électronique à une sonde de détection à l'intérieur d'un microscope à force atomique (AFM), qui est déjà suffisamment sensible pour détecter les forces exercées par les molécules en interaction, tels que les récepteurs de protéines et les vitamines. Mais même avec ces capacités à l'échelle nanométrique, d'une manière légère mais significative, L'AFM peut être un instrument contondant.

"Il y a une incapacité de la sonde à échantillonner la partie la plus profonde de l'interaction, " a déclaré le chercheur Todd Sulchek, professeur agrégé à la School of Mechanical Engineering de Georgia Tech. "Vous voyez comment ces molécules sont liées ou non liées. C'était noir ou blanc, mais maintenant nous réussissons à obtenir différentes nuances de gris."

Sulchek et les chercheurs diplômés Ahmad Haider et Daniel Potter ont publié les résultats de leur solution d'ingénierie dans la revue the Actes de l'Académie nationale des sciences Early Edition la semaine du 21 novembre, 2016. Leurs recherches ont été financées par la National Science Foundation.

Cône remuant un porte-à-faux

Les molécules ont des rayons tracteurs, bien que faibles. Ils se tirent dessus avec un éventail de forces faibles, telles que les interactions de van der Waals, principalement générés par des polarités négatives ou positives réparties autour des molécules.

Les microscopes à force atomique mesurent celles qui attirent les énergies en collant une sonde en forme de cône à l'échelle nanométrique près des molécules pour sentir les forces lorsqu'elles interagissent. Le cône est attaché à un porte-à-faux, un petit bâton flexible, et le fait trembler, comme les forces atomiques tirent le cône de telle ou telle façon.

Le cantilever transfère le frémissement dans le microscope, qui le transforme en un signal utilisable un peu comme l'aiguille d'une platine transfère les vibrations d'un disque à convertir en son. Le signal résultant illustre ce qu'on appelle un puits d'énergie. Le sommet du puits est le point où les forces d'adhérence sont sur le point de s'installer, et le bas est un point sur l'endroit où les molécules se rencontrent.

Tomber dans le puits d'énergie

Mais comme les forces rapprochent le cône et les molécules qu'il observe, à un moment donné, ils se branlent fondamentalement ensemble, empêchant une mesure détaillée du gradient d'énergie. Par conséquent, à mesure que le cône se rapproche des molécules en interaction, les chercheurs voient le sommet du puits d'énergie et la fin de l'interaction, mais les détails des murs du puits, particulièrement en profondeur là où les molécules interagissent le plus étroitement, leur échappe invariablement.

"La façon dont nous nous sommes déplacés était, nous avons simplement ajouté du bruit électronique de manière bien définie, et qui a permis à la sonde de ressentir l'interaction alors qu'elle était encore relativement loin de la surface des molécules, " dit Sulchek. La vibration électronique, appelée fluctuation stochastique renforcée, a également dilué l'effet des forces adhésives qui, autrement, auraient arraché le porte-à-faux et les molécules ensemble.

"Ce que je trouve génial, c'est que c'est contre-intuitif, parce que vous essayez généralement d'éliminer le bruit de votre système pour obtenir des mesures plus précises, mais nous ajoutons du bruit, " a déclaré Sulchek. L'amélioration contourne le biais potentiel produit par l'ajout de bruit en permettant aux chercheurs de prélever plus d'échantillons et des échantillons plus longs, annuler efficacement les effets du bruit dans les données globales.

Ajouter du bruit peut sembler simple, mais il a fallu deux bonnes années à Haider et Potter pour comprendre comment cela pouvait fonctionner et pour apporter des ajustements fastidieux à l'instrumentation.

Ballet de pince-étau bactérien

Les chercheurs ont utilisé des interactions entre le porte-à-faux et un matériau appelé mica pour terminer le développement de l'amélioration. Le mica a une forme et une charge prévisibles, bon pour l'analyse comparative, c'est très fluide. "Le mica est atomiquement plat, " a déclaré Sulchek. "Cela et le graphite sont à peu près les deux surfaces les plus plates que vous puissiez construire."

Maintenant, L'équipe de Sulchek teste le cantilever amélioré dans un scénario biologique - une protéine de la bactérie Streptomyces avidinii, qui mange la vitamine biotine avec une vengeance. La protéine, streptavidine, se lie si étroitement avec la biotine, que les chercheurs l'utilisent couramment pour étudier l'adhésion moléculaire.

"C'est la bio-interaction la plus forte connue de la science, " a déclaré Sulchek. La poignée-étau de la streptavidine constitue un cas de test bien standardisé pour le dispositif nouvellement affiné. "Un rabat s'ouvre et la biotine s'y glisse comme un gant, " a déclaré Sulchek. "Nous voulons voir si nous pouvons observer comment cela se produit et mesurer son énergie bien."

Cancer, SIDA, maladie auto-immune

Cela rapproche Sulchek de son rêve d'un instrument pour stimuler la recherche biomoléculaire expérimentale, et potentiellement conduire à des informations utiles à la médecine. "Je veux avoir un outil pour visualiser ces étapes intermédiaires, " at-il dit. " Je veux un outil pour voir ces états de courte durée. "

Les chercheurs pourraient utiliser un tel outil amélioré pour mieux comprendre les troubles auto-immuns, l'immunothérapie pour traiter le cancer ou la capacité du VIH à contrecarrer une défense d'anticorps.

"De nombreux anticorps ont deux sites de liaison, et il y a une raison à cela, mais on ne comprend pas encore pourquoi, " a déclaré Sulchek. " Nous savons que vous ne voulez pas que les anticorps interagissent trop fortement. " Quand ils le font, cela peut entraîner des maladies auto-immunes.

"Il y a beaucoup de thérapeutiques impliquant des anticorps, et certains fonctionnent bien; d'autres ne fonctionnent pas bien, " a déclaré Sulchek. Les anticorps peuvent ne pas se fixer de manière optimale au VIH, par exemple, parce qu'ils ont du mal à comprendre le virus.

Capturing the clumsy action in extreme slow motion could someday help biomedical researchers design a more effective antibody to further foil the virus.