L'une des voies les plus prometteuses dans le traitement du cancer consiste à restaurer la capacité de notre système immunitaire à reconnaître et à attaquer les cellules cancéreuses. Une équipe de chimistes et de biologistes de l'Université de Chicago a mis au point un minuscule appareil capable de localiser les cellules tumorales et de les forcer à se révéler aux cellules immunitaires en patrouille. Dans des tests avec des souris, cela a entraîné une régression tumorale.

"En ce qui concerne l'administration de médicaments, le problème, comme l'a dit le biologiste moléculaire Inder Verma, est l'administration, l'administration et l'administration", a expliqué Yamuna Krishnan, professeur au Département de chimie et auteur de l'étude. "Ces nanodispositifs à ADN rendent désormais l'administration de médicaments hyperspécifique, ce qui nous permet de penser à des moyens de traiter le cancer sans tuer la cellule à laquelle le médicament est administré."

Ces nanodispositifs se concentrent sur un type particulier de cellule connu sous le nom de macrophages associés aux tumeurs, ou TAM. Les macrophages sont un type de cellule immunitaire normalement censé reconnaître et éliminer les microbes, les débris cellulaires et d'autres substances étrangères des cellules. mais si quelque chose ne va pas avec eux, ils peuvent devenir un élément clé des tumeurs cancéreuses. Les TAM peuvent représenter jusqu'à 50 % de la masse tumorale dans le cancer du sein triple négatif.

Cependant, "malgré la forte abondance de TAM dans les tumeurs solides, les mécanismes sous-jacents à leur impact sur le développement des tumeurs et les stratégies thérapeutiques pour les cibler ne sont pas complètement compris", a déclaré le co-auteur de l'étude, Lev Becker, professeur agrégé au département Ben May de recherche sur le cancer.

L'importance de ces TAM remonte à la façon dont le système immunitaire reconnaît les cellules cancéreuses. Il existe une sous-population de cellules immunitaires appelées cellules T CD8+ qui sont essentielles pour reconnaître et tuer les cellules cancéreuses. Ces lymphocytes T CD8+ peuvent être activés contre les menaces en se liant à des structures moléculaires appelées « antigènes » à la surface des macrophages cancéreux. Cette stratégie tourne mal, cependant, lorsque les TAM ne présentent pas d'antigènes, il n'y a donc rien à reconnaître pour les lymphocytes T.

Le groupe de Becker a découvert que les TAM abritaient un niveau élevé d'une sorte d'enzyme appelée cystéine protéases. Ils savaient que ces enzymes particulières vivent dans les lysosomes, qui fonctionnent comme "l'estomac" de la cellule. Becker a donc compris qu'elles pourraient "surdigérer" les antigènes tumoraux, cachant ainsi les cellules cancéreuses des cellules T CD8+ en patrouille.

Pour tester cette idée, le groupe de Becker devait prouver que le problème résidait réellement dans les lysosomes qui rongeaient les antigènes. Ils ont donc utilisé des souris dont les macrophages manquaient d'une protéine qui régule les niveaux et l'activité des enzymes lysosomales. Ils ont constaté qu'en effet, les lysosomes des TAM de ces souris ne détruisaient pas autant les antigènes. Cela a finalement permis aux lymphocytes T CD8+ de "voir" et d'attaquer la tumeur.

Ensuite, ils devaient trouver un moyen de cibler ce processus de manière thérapeutique.

Pendant ce temps, Krishnan, un expert en nanotechnologie de l'ADN, avait récemment développé l'expertise pour envoyer de minuscules nanodispositifs fabriqués à partir d'ADN directement aux lysosomes de cellules immunitaires spécifiques dans des organismes modèles tels que les vers et le poisson zèbre. Les deux laboratoires se sont associés pour relever ce défi.

Kasturi Chakraborty, un ancien étudiant diplômé du laboratoire de Krishnan et maintenant chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Becker, a développé un minuscule nanodispositif à ADN qui délivre un inhibiteur de la protéase à cystéine. Lorsque Chang Cui, un étudiant diplômé du laboratoire Becker, l'a injecté à une souris atteinte d'une tumeur, ce nanodispositif ciblait préférentiellement les lysosomes à l'intérieur des TAM, où il empêchait les enzymes de détruire les antigènes, les rendant à nouveau "visibles" pour les cellules immunitaires en patrouille.

La combinaison de ce nanodispositif à ADN avec une chimiothérapie de première ligne a conduit à une régression tumorale soutenue dans un modèle de cancer du sein triple négatif lors de tests sur des souris. Ce résultat était passionnant car ce type de cancer est particulièrement difficile à traiter.

C'est aussi une approche fondamentalement différente de la façon standard dont les chercheurs envisagent le traitement du cancer :« Lorsque nous ciblons un médicament, le succès signifie généralement que vous avez tué la cellule que vous vouliez cibler », a déclaré Krishnan. "Cependant, dans notre approche, notre intention n'était pas de tuer les cellules cibles, mais plutôt de les reprogrammer et de changer leur caractère. Une fois que le nanodispositif actionne l'interrupteur dans un TAM, l'immunité naturelle s'occupe du reste."

Les chercheurs espèrent que cette nouvelle délivrance spécifique aux organites à l'aide de nanodispositifs à ADN sera la prochaine génération de ciblage de médicaments.

Cela pourrait même aller au-delà du cancer, car une délivrance spécifique aux macrophages pourrait avoir un impact sur un large éventail de maladies où l'immunité a mal tourné, ont déclaré les scientifiques.

"Vous ne verriez pas ce travail dans un laboratoire de chimie ou un laboratoire d'immunologie", a déclaré Chakraborty. "À UChicago, les chimistes et les biologistes sont dans le même bâtiment, il y a donc un flux facile d'interactions et l'environnement encourage vraiment la science interdisciplinaire." + Explorer plus loin

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